Extensief onderzoek heeft individuele depressiesymptomen beschreven; het belang van individuele symptomen is echter nog niet eerder systematisch beoordeeld. Hier beschrijven we hoe aandacht voor specifieke symptomen heeft geleid tot inzichten in onderzoek naar biomarkers, de werkzaamheid van antidepressiva, depressierisicofactoren, verminderd psychisch functioneren, en causale effecten tussen bepaalde depressiesymptomen.
Symptoomspecificiteit in biomarkeronderzoek
Ondanks buitengewone onderzoeksuitgaven en grote genoomwijde associatiestudies, zijn er geen pathognomonische biologische markers voor depressie geïdentificeerd. Dit is een grote teleurstelling geweest. In 1980 voorspelde de preambule van de DSM-III dat er biomarkers geassocieerd met de meeste diagnoses zouden zijn geïdentificeerd tegen de tijd dat de DSM-IV zou verschijnen; 35 jaar en twee DSM-versies later, en met uitzondering van enkele neurologische stoornissen, was niet één biologische test voor geestelijke stoornissen klaar om te worden opgenomen in de criteriaverzamelingen voor de DSM-5, en geen enkele psychiatrische diagnose kan worden gevalideerd door biomarkers in het laboratorium of door beeldvorming.
Voor het onderzoek naar depressie zijn de resultaten specifiek teleurstellend. In een recente grote genoomwijde associatie studie met 34.549 proefpersonen, geen enkele locus bereikt genoom-brede significantie . Dit is consistent met talrijke andere grote genetische studies die geen bevestigde associaties voor MDD hebben kunnen identificeren. Studies die de respons op antidepressiva voorspellen aan de hand van veel voorkomende genetische varianten hebben tot vergelijkbare teleurstellende resultaten geleid.
De analyse van specifieke symptomen biedt mogelijkheden om biologische factoren te onderzoeken die verband kunnen houden met specifieke syndromen. Jang et al. toonden aan dat 14 depressiesymptomen van elkaar verschillen in hun mate van overerfbaarheid (h2 range, 0-35%). Somatische symptomen zoals verlies van eetlust en verlies van libido, evenals cognities zoals schuldgevoel of hopeloosheid (mogelijk een weerspiegeling van overerfbare persoonlijkheidskenmerken), vertoonden hogere overerfbaarheidscoëfficiënten dan andere symptomen zoals negatief affect of huilerigheid. Een andere studie onthulde differentiële associaties van symptomen met specifieke genetische polymorfismen; zo was het symptoom ‘midden slapeloosheid’ beoordeeld door de HRSD gecorreleerd met het GGCCGGGC haplotype in het eerste haplotype blok van TPH1. Bovendien werden in een recent verslag van 7.500 tweelingen drie genetische factoren geïdentificeerd die uitgesproken differentiële associaties vertoonden met specifieke MDD-symptomen; de auteurs concludeerden dat het “DSM-IV syndroom van MD niet één enkele dimensie van genetische aansprakelijkheid weerspiegelt” (p. 599). Guintivano en Brown analyseerden verschillende onafhankelijke monsters van post-mortem hersenen en bloedmonsters van levende proefpersonen om te documenteren dat 80% van de variatie in een van de meest relevante specifieke symptomen, suïcidaal gedrag, kon worden verklaard door hoe polymorfismen van het gen SKA2 interageerden met angst en stress.
Op een andere manier dan genen en genexpressie naar hormonen, heeft de hypothese dat depressie kan worden veroorzaakt door ontsteking de afgelopen jaren veel aandacht gekregen. Er is echter aangetoond dat minder dan de helft van de personen met de diagnose depressie verhoogde ontstekingsmarkers vertonen , en verhoogde niveaus van cytokines zijn noch zeer gevoelig noch specifiek voor MDD . Bovendien lijken somatische symptomen zoals slaapproblemen, toename van de eetlust en gewichtstoename verhoogd in de context van ontsteking , wat symptoom specificiteit suggereert. Een recente review erkent intragroep variabiliteit van MDD als belangrijkste beperking van het onderzoek naar ontsteking en depressie , en suggereert dat toekomstige analyses van verschillende endofenotypen het veld vooruit kunnen helpen.
Samenvattend verschillen individuele depressiesymptomen in hun biologische correlaten. Dit onderstreept de heterogene aard van depressie, wat op zijn beurt het gebrek aan vooruitgang bij het valideren van de depressiediagnose met biomarkers kan verklaren. Het analyseren van associaties tussen symptoom somscores en genetische markers kan alleen de gedeelde genetische variantie van alle symptomen in beeld brengen, die laag kan zijn. Een op symptomen gebaseerde aanpak biedt mogelijkheden voor toekomstig onderzoek dat een mogelijke gedeeltelijke verklaring zou kunnen bieden voor het “mysterie van de ontbrekende erfelijkheid” – het raadsel dat specifieke genetische markers slechts een klein deel van de variantie verklaren, zelfs voor psychische stoornissen die in hoge mate erfelijk zijn. Specifieke markers kunnen beter correleren met specifieke symptomen, onafhankelijk van diagnostische categorieën – genen lezen de DSM niet. Studies naar symptoom-polymorfisme associaties in plaats van syndroom-polymorfisme associaties, zoals die uitgevoerd door Myung e.a. , kunnen inzichtelijk blijken.
Het effect van antidepressiva op specifieke symptomen
Verschillende grote meta-analyses van klinische trials hebben aangetoond dat antidepressiva beter presteren dan placebo’s in minder dan de helft van de trials, en dat klinisch relevante verbeteringen alleen kunnen worden gedocumenteerd voor een minderheid van ernstig depressieve patiënten. Een deel van de moeilijkheid kan zijn dat het meten van de werkzaamheid van antidepressiva via somscores belangrijke effecten op specifieke symptomen verhult. Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van antidepressiva op individuele depressiesymptomen in vergelijking met de berg aan literatuur over specifieke bijwerkingen.
Significante bijwerkingen voor zowel tricyclische antidepressiva als selectieve serotonine heropname remmers hebben prevalentie percentages tot 27% in klinische trials , en veel voorkomende bijwerkingen omvatten slapeloosheid, hypersomnia, nervositeit, angst, agitatie, tremor, rusteloosheid, vermoeidheid, slaperigheid, gewichtstoename of gewichtsverlies, toegenomen of afgenomen eetlust, hypertensie, seksuele disfunctie, droge mond, constipatie, wazig zien, en zweten (Tabel 1). Bijwerkingen variëren tussen geneesmiddelen, en sommige hebben meer goedaardige effecten op specifieke gebieden. Zo hebben bepaalde atypische antidepressiva een beter profiel wat betreft seksuele bijwerkingen, en bij personen die behandeld worden met bupropion en nortriptyline is de gewichtstoename afgenomen.
Vreemreem genoeg zijn sommige van de veel voorkomende bijwerkingen die door patiënten worden gemeld precies de symptomen die gebruikt worden om depressie te meten (Tabel 1). Dit betekent dat verlagingen van de somscores dankzij een verminderde depressie worden verhuld door verhogingen van de somscores als gevolg van bijwerkingen van geneesmiddelen. Bovendien is het instrument dat het meest gebruikt wordt in klinische trials de HRSD die, in vergelijking met andere depressieschalen zoals de BDI, wemelt van de somatische symptomen die lijken op het bijwerkingenprofiel dat veroorzaakt wordt door de behandeling met antidepressiva.
De aanwezigheid van bepaalde symptomen is gebruikt om de respons op de behandeling te voorspellen. Slaapproblemen verminderen bijvoorbeeld de effectiviteit van de behandeling van depressie; patiënten met aanhoudende slapeloosheid hebben meer dan twee keer zoveel kans om depressief te blijven, en slapeloosheid kan chronisch worden ondanks succesvolle oplossing van depressieve symptomen. Andere symptomen matigen ook de effectiviteit van de behandeling: angstsymptomen verminderen de remissie van depressie, succesvolle behandeling van angst verlengt de remissie van depressie, en verlies van interesse, verminderde activiteit, en onvermogen om beslissingen te nemen voorspellen een slechtere respons op antidepressiva.
De overlapping van antidepressiva bijwerkingen en depressiesymptomen geeft een dwingende reden om symptomen zoals gewichtsproblemen, slaapproblemen, of seksuele disfunctie apart van somscores te analyseren. Een gedetailleerde analyse van hoe verschillende antidepressiva specifieke symptomen beïnvloeden kan ons vermogen om de werkzaamheid van antidepressiva te bepalen verbeteren.
Risicofactor heterogeniteit
Risicofactoren die zijn geïdentificeerd voor depressie omvatten eerdere episoden van depressie , demografische variabelen zoals leeftijd en geslacht , en persoonlijkheidskenmerken zoals neuroticisme . Statistische modellen gebruiken deze en andere risicofactoren om de aan- of afwezigheid van depressie te voorspellen.
Risicofactoren verschillen echter voor verschillende symptomen, zoals voor het eerst aangetoond door Lux en Kendler , die de associaties van 25 risicofactoren op 9 verschillende symptomen analyseerden in een cross-sectionele studie van 1.015 individuen. De invloed van risicofactoren verschilde aanzienlijk voor verschillende symptomen, een patroon dat volgens de auteurs moeilijk te rijmen valt met de algemene praktijk om symptomen bij elkaar op te tellen. In een andere grote prospectieve studie toonden risicofactoren voor depressie bij artsen-assistenten een sterk gedifferentieerde invloed op veranderingen van depressiesymptomen in de tijd. Beperking van de analyses tot een somscore suggereerde dat vrouwen een groter risico lopen om tijdens hun verblijf een depressie te ontwikkelen, maar analyse van individuele symptomen toonde aan dat mannelijke coassistenten meer kans hadden om verhoogde niveaus van suïcidale ideatie onder stress te ervaren, terwijl vrouwelijke deelnemers aan het onderzoek meer kans hadden om een toename van slaap-, eetlust- en concentratieproblemen, evenals vermoeidheid te ontwikkelen.
Ongunstige levensgebeurtenissen zijn bekende risicofactoren voor depressie , en de depressiesymptomen die mensen ervaren na een levensgebeurtenis lijken af te hangen van de aard van de gebeurtenis. In een experimentele studie, evenals in verschillende cross-sectionele en longitudinale onderzoeken bij studenten en volwassenen, werden specifieke soorten levensgebeurtenissen geassocieerd met verschillende patronen van depressieve symptomen. Bijvoorbeeld, na een romantische breuk ervoeren individuen voornamelijk een depressieve stemming en schuldgevoelens, terwijl chronische stress werd geassocieerd met vermoeidheid en hypersomnia .
Over het algemeen verschillen risicofactoren substantieel voor verschillende depressieve symptomen, en somscores versluieren dergelijke inzichten. Het bestuderen van de etiologie van specifieke depressiesymptomen kan de ontwikkeling van gepersonaliseerde preventie mogelijk maken die zich richt op specifieke problemen en symptomen voordat ze overgaan in een volwaardige depressieve episode.
MDD-symptomen hebben een verschillende impact op het functioneren
De meeste depressieve individuen lijden aan ernstige functionele beperkingen in verschillende levensdomeinen zoals het gezinsleven, de werkplek of het gezin . Hun beperking is vaak langdurig en gelijk aan die veroorzaakt door andere chronische medische aandoeningen zoals diabetes of congestief hartfalen . De vraag of individuele depressiesymptomen het psychosociaal functioneren verschillend belemmeren is dus van groot belang.
In een studie van 3.703 depressieve poliklinische patiënten, varieerden de DSM-5 criteriumsymptomen aanzienlijk in hun associaties met beperkingen . Droevige stemming verklaarde 20,9% van de verklaarde variantie van verminderd functioneren, maar hypersomnia droeg slechts 0,9% bij. Symptomen verschilden ook in hun impact op de verschillende subdomeinen van beperkingen. Bijvoorbeeld, verlies van interesse had een grote impact op sociale activiteiten, terwijl vermoeidheid het meest van invloed was op het huishouden. De algemene bevindingen zijn consistent met een eerdere studie die een differentiële impact van DSM-III criteriumsymptomen van depressie op het functioneren documenteerde.
Hoewel deze resultaten replicatie vereisen in verschillende steekproeven, bieden ze verder bewijs voor de waarde van het afzonderlijk beschouwen van depressiesymptomen. Niet alle symptomen dragen in gelijke mate bij aan de ernstbeoordeling, en twee personen met vergelijkbare somscores kunnen lijden aan dramatisch verschillende niveaus van beperkingen.
Causale associaties tussen symptomen
Het meten van de ernst van depressie aan de hand van somscores van symptomen negeert een overvloed aan informatie met betrekking tot de intra-individuele ontwikkeling van depressie, waaronder het vermogen van individuele symptomen om andere symptomen te veroorzaken.
Insomnia, bijvoorbeeld, leidt tot psychomotorische stoornissen, cognitieve stoornissen, vermoeidheid, lage stemming, en zelfmoordgedachten of daadwerkelijke zelfmoord – symptomen die sterk lijken op de DSM-symptomatische criteria voor depressie (psychomotorische problemen; vermoeidheid; verminderd vermogen om te denken of zich te concentreren, of besluiteloosheid; zelfmoordgedachten). Een meta-analyse van onderzoeken naar slaapverlies in laboratoria heeft de sterkte van deze effecten gedocumenteerd: proefpersonen met slaapgebrek presteerden 0,87 standaarddeviaties (SD) lager dan de controlegroep op psychomotorische taken, 1,55 SD lager op cognitieve taken, en rapporteerden een stemming die 3,16 SD lager was dan de controlegroep. Samenvattend over alle drie de metingen, waren de prestaties van proefpersonen met slaaptekort op het 50ste percentiel in hun groep gelijkwaardig aan proefpersonen op het 9de percentiel in de controlegroep. Een andere recente meta-analyse toonde aan dat psychiatrische patiënten met slaapstoornissen ongeveer twee keer zoveel kans hebben om suïcidaal gedrag te rapporteren in vergelijking met patiënten zonder slaapproblemen, een bevinding die generaliseerde over verschillende aandoeningen, waaronder MDD, posttraumatische stressstoornis (PTSD), en schizofrenie .
Hopelessness beschrijft negatieve verwachtingen over de toekomst . Hoewel het geen deel uitmaakt van de DSM-5 MDD-criteria, speelt het een belangrijke rol in de cognitieve triade die oorspronkelijk door Beck werd beschreven, presteert het sterker dan sommige DSM-symptomen in het onderscheiden van depressieve van gezonde personen, en wordt het op verschillende schalen beoordeeld. Talrijke studies hebben de voorspellende rol van hopeloosheid voor suïcidale ideatie en zelfmoord bevestigd. De effecten zijn verreikend: hopeloosheid voorspelde suïcidale gedachten, pogingen en daadwerkelijke zelfdoding tot 13 jaar in de toekomst in een grote gemeenschapssteekproef, en werd geïdentificeerd als een voorspeller van zelfdoding bij psychiatrische patiënten die tot 20 jaar gevolgd werden. De associatie van hopeloosheid en zelfdoding generaliseert van depressieve individuen naar patiënten met andere psychiatrische aandoeningen, wat eens te meer de symptoomspecificiteit onderstreept, ongeacht een bepaalde diagnose. Hopeloosheid voorspelt zelfmoord beter dan de somscore van een inventarisatie van meervoudige depressieve symptomen , en medieert het effect van ruminatie op suïcidale ideatie en andere depressieve symptomen bij kinderen en studenten . Bij adolescenten voorspelt ruminatie de ontwikkeling van latere symptomen van depressie, boulimia, en middelenmisbruik, terwijl depressie en boulimia symptomen op hun beurt een toename van ruminatie voorspellen. Symptomen zijn geassocieerd in complexe dynamische netwerken die vicieuze cirkels kunnen vormen die een specifieke diagnose overstijgen, een opvatting die ook wordt ondersteund door recent ontwikkelde zelfrapportagemethoden die complexe interacties tussen symptomen aantonen.
In tegenstelling tot longitudinale studies die maanden of jaren omspannen, hebben ervaringsbemonsteringsmethoden die de analyse van een groot aantal tijdstippen in een vergelijkbaar kort tijdsbestek mogelijk maken, consistent kortetermijnassociaties tussen depressiesymptomen onthuld (voor een overzicht, zie ). In een steekproef van 621 vrouwen bijvoorbeeld voorspelde de slaapkwaliteit het affect de volgende dag, terwijl het affect overdag niet gerelateerd was aan de slaapkwaliteit ’s nachts, wat een duidelijke oorzakelijke relatie impliceert. Aanvulling van dergelijke analyses op groepsniveau met longitudinale idiografische studies zal waarschijnlijk belangrijke informatie opleveren. Bringmann e.a. documenteerden verschillen tussen depressieve patiënten in de manier waarop hun emoties elkaar in de loop van de tijd beïnvloedden; zo vonden zij bijvoorbeeld dat de autoregressieve coëfficiënt van ruminatie aanzienlijk varieerde tussen de deelnemers – ruminatie op een bepaald tijdstip voorspelde sterk ruminatie op het volgende tijdstip voor sommige individuen, maar niet voor anderen. Een andere studie stelde heterogeniteit vast in de richting van het oorzakelijk verband tussen depressiesymptomen en lichaamsbeweging. In het algemeen gaan er steeds meer stemmen op voor het bestuderen van interindividuele verschillen, die de weg kunnen banen voor de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde behandelingsmethoden. Heterogeniteit kan ook helpen bij het oplossen van controverses over hoe sommige symptomen andere veroorzaken. Slaaptekort, bijvoorbeeld, heeft snelle stemmingsverbeterende effecten bij sommige depressieve patiënten, maar andere rapporten suggereren dat slaapproblemen een lage stemming veroorzaken.
Het idee dat symptomen andere symptomen uitlokken, beïnvloeden of in stand houden wordt in de klinische praktijk algemeen erkend. Een belangrijk doel in de cognitieve therapie is het proberen te doorbreken van causale verbanden tussen verschillende MDD symptomen en benaderingen zoals mindfulness-based cognitieve therapie suggereren dat het stoppen van ruminatie voorkomt dat het andere depressieve symptomen veroorzaakt . Kim en Ahn toonden aan dat causaal centrale depressiesymptomen (symptomen die vele andere symptomen triggeren) door clinici als meer typische symptomen van depressie worden beschouwd, met grotere nauwkeurigheid worden herinnerd dan perifere symptomen, en meer kans hebben om in een MDD-diagnose te resulteren. De auteurs concludeerden dat clinici veel verfijnder nadenken over causale netwerken van symptomen dan de atheoretische DSM-benadering van het tellen van symptomen.
Psychometrisch bewijs
Psychometrische technieken zoals factoranalyse (groeperen van symptomen) en latente-klasseanalyse (groeperen van individuen) worden vaak gebruikt om heterogeniteit van MDD aan te pakken. In een meer gedetailleerde bespreking van deze methoden trekken we twee algemene conclusies, die beide de studie van individuele symptomen ondersteunen.
Ten eerste zijn uitgebreide pogingen om specifieke vormen van behandeling te identificeren die effectief zijn voor specifieke subtypen van depressie teleurstellend geweest. Er is weinig overeenstemming over het aantal en de aard van depressiesubtypen , en beperkt succes bij het identificeren van externe validatoren voor subtypen . Een recente systematische review die de resultaten van 34 factor- en latente klasse-analyses vergeleek, concludeerde dat ze geen bewijs leverden voor geldige subtypen van MDD , en suggereerde de analyse van individuele symptomen.
Ten tweede zijn de meeste beoordelingsschalen voor depressie multifactorieel en meten ze niet één onderliggende factor . Individuele symptomen zijn echter vaak ten minste matig onderling gecorreleerd en de eerste factor – vaak een algemene stemmingsfactor of een factor van hogere orde – verklaart aanzienlijk meer variantie dan de daaropvolgende factoren. Dit betekent dat somscores zeker informatie bevatten over de algemene psychopathologische belasting van een bepaalde persoon, maar dat de benadering tamelijk ruw kan zijn en dat het optellen van symptomen belangrijke informatie kan negeren (bijvoorbeeld omdat MDD-symptomen differentieel belastend zijn en omdat somscores geen rekening houden met wederkerige interacties van symptomen).
Toepassing van psychometrische instrumenten zoals item response theory (IRT) en structural equation modeling (SEM) kan belangrijke inzichten opleveren op het niveau van individuele symptomen, omdat zij het mogelijk maken de precieze relaties tussen symptomen en onderliggende dimensies te onderzoeken. Een voorbeeldtechniek die helpt om dergelijke relaties te begrijpen is differentiële itemwerking; een eerdere studie die hierop testte, toonde aan dat verschillende risicofactoren voor MDD, zoals neuroticisme of ongunstige levensgebeurtenissen, van invloed zijn op specifieke depressiesymptomen, wat impliceert dat symptomen ‘vertekend’ zijn ten opzichte van bepaalde risicofactoren. Een tweede praktische toepassing is onderzoek naar residuele afhankelijkheden. Een belangrijke veronderstelling van IRT- en SEM-modellen is dat de onderliggende latente variabelen de correlatie van de manifeste indicatoren volledig verklaren. Dit is zelden het geval, en vooral onwaarschijnlijk in de context van MDD, aangezien symptomen elkaar rechtstreeks beïnvloeden. Het negeren van dergelijke residuele afhankelijkheden die niet door de latente variabelen worden verklaard, kan echter de conclusies aanzienlijk vertekenen.