Direct-Acting Antiviral Drugs and Occurrence of Hepatocellular Carcinoma: Unjust or Oppressed

Introduction

Hepatitis C virus (HCV) vormt in veel landen een groot gezondheidsprobleem; Egypte wordt beschouwd als een van de landen met de hoogste incidentie van HCV, aangezien ongeveer 14,7% van de bevolking besmet is.1 Recentere epidemiologische studies hebben echter gerapporteerd dat de HCV-ziekte in Egypte geschat wordt op ongeveer 7,3% van de bevolking met HCV viremie. Dit kan te wijten zijn aan de mortaliteit in de oudere leeftijdsgroepen, die de hoogste prevalentie van infectie hebben.2 Meer recent in 2019, wordt de HCV ziektelast in Egypte gesuggereerd op ongeveer 4,7% (100 Miljoen Heath president programma voor Hcv behandeling in Egypte).

Omstreeks 70-80% van degenen die geïnfecteerd zijn met de HCV krijgen chronische hepatitis, die bij 20% van de patiënten binnen 2-3 decennia kan evolueren naar cirrose; een kwart van deze patiënten zal complicaties ontwikkelen, zoals hepatocellulair carcinoom (HCC), portale hypertensie en leverdecompensatie, met een gemiddelde 5-jaars overleving van 50%.3

Hepatocellulair carcinoom is de vijfde meest frequente vorm van kanker wereldwijd, en het is de tweede oorzaak van maligniteit-gerelateerde mortaliteit.4,5 De incidentie en het sterftecijfer van HCC stijgen gestaag in de meeste delen van de wereld (ongeveer 2-3% per jaar).

Livercirrose (LC) is de belangrijkste risicofactor of HCC bij patiënten met HCV, waar het bijna uitsluitend voorkomt bij degenen met cirrose. Er zijn ook suggestieve experimentele bewijzen dat HCV-infectie zelf de ontwikkeling van HCC kan bevorderen, waarbij muizen die transgeen zijn gemaakt voor het HCV-kerngen adenomen hebben ontwikkeld en vervolgens carcinomen binnen de adenomen.6

De laatste paar jaar is er grote vooruitgang geboekt bij de behandeling van HCV met de introductie van alle orale therapieën. Direct werkende antivirale middelen (DAA’s) hebben hoge eradicatiepercentages bereikt met een uitstekend veiligheidsprofiel en hebben sindsdien een revolutie teweeggebracht in de behandeling van HCV-patiënten.7

Het interferon-tijdperk leert ons dat nadat cirrose is vastgesteld, eradicatie van HCV-infectie op zich niet voldoende is om de ontwikkeling van HCC te voorkomen. Het is niet verrassend te verwachten dat sommigen van hen HCC kunnen ontwikkelen ondanks HCV eradicatie. Dat kan te wijten zijn aan de mogelijkheid om patiënten met een verder gevorderde leverziekte te behandelen.8 Dit onderwerp is actueel geworden na de gelijktijdige publicatie van twee artikelen uit Spanje en Italië, waarin werd gesuggereerd dat na een succesvolle DAA-behandeling de incidentie van HCC mogelijk is toegenomen.9,10 Sinds de publicatie van de artikelen uit Spanje en Italië zijn er meer dan 100 artikelen, brieven of mededelingen over dit probleem gepubliceerd, maar zonder afdoende resultaten. Het grootste deel van de discussie wordt toegeschreven aan de heterogeniteit van de verschillende bestudeerde populaties, de in- en exclusiecriteria, de tijdstippen die werden gebruikt om de incidentiepercentages te analyseren, de lengte van de follow-up, en tenslotte de radiologische methoden die werden gebruikt voor de diagnose van HCC.8

Het doel van deze studie is het evalueren van het effect van antivirale therapie op het de novo optreden van HCC bij patiënten met levercirrose die met DAA’s worden behandeld.

Materialen en methoden

Studieopzet en patiëntenselectie

Deze prospectieve cohortstudie is uitgevoerd van maart 2016 tot maart 2019 in Assiut centrum voor virale hepatitis mangment (een van de nationale gevestigde centra in elke Egyptische gouvernementen) en Alrajhi University Hospital for Liver op 350 HCV-gerelateerde levercirrosepatiënten die op zoek zijn naar HCV-behandeling door direct werkende antivirale geneesmiddelen en in aanmerking komende criteria voor behandeling hebben, na het verkrijgen van ethische goedkeuring van het universitair ziekenhuis ethische commissie (met de Verklaring van Helsinki) en een geïnformeerde schriftelijke toestemming van elke geïncludeerde patiënt.

Patiënten met HBV co-infectie, nierinsufficiëntie, hepatocellulair carcinoom werden uitgesloten van de studie.

Een volledige anamnese en nauwgezet klinisch onderzoek werden uitgevoerd bij alle patiënten.

Baseline Laboratoriumonderzoek

Onderzoeken voorafgaand aan antivirale therapie: Volledige bloedfoto, lever- en nierfunctietests, HBA1c indien diabetisch, en serum alfa-fetoproteïne (AFP). Child-Pugh (CP) en Model for End_Stage Liver Disease (MELD) scores zijn berekend.

Quantitatieve beoordeling van HCV ladingen in het serum door real-time Kwantitatieve PCR vlak voor de studie.

Bdominale Ultrasonografie (US)

De patiënten zijn geëvalueerd door een deskundige hand hepatoloog operator voor de beoordeling van de lever voor het begin van de behandeling.

Triple-Phase CT

Een arteriële fase, een portaalveneuze fase, en een late uitwasfase zijn gedaan voor patiënten met verhoogde AFP-niveaus en patiënten met focale laesies van de lever op abdominale US.

Blootstelling aan behandeling en resultaat

Medicatie

De behandelde patiënten hebben sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg plus ribavirine dagelijks gedurende 3 maanden gekregen of sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg dagelijks gedurende 6 maanden bij patiënten die niet in aanmerking komen voor ribavirine.

Monitoring

Alle patiënten hebben regelmatige maandelijkse bezoeken in de eerste 3 en 6 maanden waar patiënten komen om maandelijks medicatie te ontvangen en evaluatie van eventuele bijwerkingen.

Het bereiken van een aanhoudende virologische respons (SVR) gedefinieerd als ondetecteerbaar HCV RNA door real-time Kwantitatieve PCR op 12 weken na het einde van de behandeling.

Follow-up van de lever synthetische functie, Kind, en MELD scores is gedaan na 3 maanden tegen het einde van de behandeling. Het alfa-fetoproteïneniveau is ook 3 maanden na het einde van de behandeling beoordeeld en is gedaan bij patiënten bij wie het vermoeden bestaat dat zij bij follow-up focale laesies van de lever hebben.

Daarna komen alle patiënten gedurende 24 maanden om de 4 maanden voor follow-up. De evaluatie van de patiënten bij elk bezoek omvat een volledige anamnese, klinisch onderzoek, routine laboratoriumonderzoeken, en abdominaal US onderzoek door dezelfde deskundige operateur.

Triple-phase CT inclusief een arteriële fase, een portaal veneuze fase, en een late washout fase is gedaan voor patiënten met verhoogde AFP niveaus en patiënten met hepatische focale laesies op abdominale US om de diagnose van HCC te bevestigen.

Statistische analyse

Onze gegevens zijn gecodeerd en geverifieerd voor de invoer van de gegevens. Het computerprogramma Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) is gebruikt voor de analyse van de verzamelde gegevens. De gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD en de aantallen als percentage. Student’s t-test wordt gebruikt om de significantie van de numerieke variabele te bepalen. P-waarde wordt als significant beschouwd als P<0,05 en niet significant als P>0,05.

Resultaten

Basiskenmerken van patiënten

We hebben gegevens geanalyseerd van 350 opeenvolgende patiënten met HCV-gerelateerde levercirrose die tussen maart 2016 tot maart 2019 zijn behandeld met direct werkende antivirale middelen en de follow-up tijd na de start van direct werkende antivirale behandeling is geweest (12-30 maanden). De leeftijd van de patiënten (58,11 ± 7,48) en 55,4% van de patiënten waren mannen. Maar liefst 30,3% had diabetes mellitus (D.M), en 84,3% van de patiënten is naïef. PCR Mediaan en bereik zijn 511.897 (52-815.000.000). In totaal 283 (80,9%) patiënten zijn CP klasse A, 66 (18,9%) CP klasse B, en 1 (0,3%) CP klasse C bij aanvang van de behandeling en de mediane MELD score is 9 (6-18). Bij aanvang van de therapie is het gemiddelde bilirubinegehalte 1,18 ± 0,64 mg/dL, het gemiddelde aantal bloedplaatjes 138,54 ± 63,01/mm3, en het gemiddelde albuminegehalte 3,51 ± 0,56 mg/dL. Ascites komt voor bij 12,3% van de patiënten en hepatische encefalopathie bij 2,6% van de patiënten. De basislijnkenmerken van de studiepopulatie zijn weergegeven in de tabellen 1 en 2.

Tabel 1 Basislijnkenmerken van de onderzochte patiënten

Tabel 2 Klinische en biochemische kenmerken van SVR-patiënten voor en na de behandeling

Behandelingsresultaat

Driehonderdnegenentwintig van de 350negen van de 350 patiënten (94%) hebben SVR bereikt, terwijl 21 (6%) van de patiënten geen SVR hebben bereikt (Tabellen 2 en 3). Behalve hoofdpijn en vermoeidheid kunnen geen ernstige bijwerkingen worden vastgesteld bij patiënten die op paracetamolbehandeling reageerden. Wel hebben enkele patiënten die ribavirine hebben gekregen matige anemie ontwikkeld, die later is verbeterd na verlaging van de dosis ribavirine.

Tabel 3 Klinische gegevens van SVR- en niet-SVR-patiënten voor en na de behandeling

Verbetering van de leverfunctie

Significante verbetering van de leverenzymen (P waarde 0.000*), Bilirubine en Albumine niveaus (P waarde 0.000*), en Bloedplaatjes aantal zijn opgemerkt (P waarde 0.000*). Ook is er een significante verbetering opgetreden in de Child Score, waarbij Kind A patiënt 88,6% is en Kind B 10,9% (Tabel 2). Slechts één patiënt is veranderd van Kind B naar Kind C zonder waardevolle verbetering in MELD Score.

Alfa-fetoproteïne is toegenomen na behandeling bij niet-SVR patiënten in vergelijking met patiënten met SVR met (P waarde 0.014*), maar dit resultaat kan te wijten zijn aan brede mediane range met hoge waarde bij één patiënt die HCC heeft ontwikkeld later na behandeling met mediaan (5.0 (0.1-5987.0)), terwijl de mediaan voor behandeling 8.0 (0.1-49.0) is.1 (0,1-49,0).

Er is geen significant verschil in zowel CP (P waarde =0,061) en MELD (P waarde=0,688) scores tussen beide groepen van patiënten met SVR en die met niet-SVR.

Hepatocellulair Carcinoom

Tweeëntwintig (6,7%) patiënten met SVR hebben HCC ontwikkeld en 5 (23,8%) patiënten met niet-SVR hebben HCC ontwikkeld, met een significant verschil tussen hen. Alle HCC bij patiënten zonder SVR is opgetreden in de eerste 10 maanden na het einde van de behandeling, terwijl ongeveer 55% van de HCC bij patiënten met SVR is opgetreden in de eerste 12 maanden en ongeveer 45% van de HCC is opgetreden in het tweede jaar van follow-up. De grootte van de knobbels was (1-4 cm) en 2 patiënten ontwikkelden meerdere leverknobbels. Het gemiddelde ± SE voor de ontwikkeling van HCC is 22,89 ± 0,24 en met (22,42-23,36) 95% CI (tabel 4, figuur 1). Kenmerken van HCC-patiënten werden vermeld in tabel 5. Patiënten bij wie HCC wordt ontdekt, worden doorverwezen naar de Hepatoma Board in het Alrajhi Liver Hospital, Assiut University voor verdere beoordeling en geschikte lijn voor management.

Tabel 4 De-Novo optreden van HCC na behandeling bij SVR en niet-SVR-patiënten

Tabel 5 Kenmerken van HCC-patiënten met SVR en niet-SVR

Figuur 1 Kaplan-Meier curve voor het optreden van HCC na behandeling.

Discussie

De therapie van hepatitis C is sinds 2013 drastisch veranderd. Direct werkende antivirale middelen tegen HCV-infectie zijn nieuwe orale geneesmiddelen, met krachtige antivirale activiteit, zeer werkzaam, relatief veilig en goed verdraagbaar, die kunnen worden gebruikt bij alle patiënten met chronische HCV-infectie, inclusief patiënten met meer gevorderde en gecompliceerde leveraandoeningen,11 wat de laatste decennia een grote zorg is geweest voor hepatologen.12 Genotype 4-infecties worden gezien in Afrika en het Midden-Oosten, met een hoger percentage in Egypte in het bijzonder.13 De respons op DAA’s bij genotype 4-infecties blijkt in sommige real-world studies hoog te zijn, ongeacht de cirrosestatus.14

Herstel van HCV-infectie bij deze patiënten leidt tot grote verwachtingen over de mogelijkheid om de ernstigste complicaties van levercirrose te voorkomen, waaronder de ontwikkeling van HCC.

Er zijn controversiële gegevens naar voren gekomen over het optreden/terugkomen van HCC na HCV-eradicatie met DAA’s. De meeste rapporten zijn afkomstig van single-center, retrospectieve, observationele studies, met verschillen in de kenmerken van de patiënten en de duur van de follow-up,2 terwijl meerdere grote cohortstudies sindsdien hebben aangetoond dat door DAA geïnduceerde SVR geassocieerd is met een verminderd risico van het optreden van HCC.15-17 In andere studies is een onverwacht verhoogd HCC-recidief en -recidiefpercentage gemeld bij HCV-patiënten die werden behandeld met een combinatie van DAA’s, wat enige bezorgdheid heeft doen ontstaan over een mogelijke indirecte rol van de nieuwe antivirale geneesmiddelen.10,18-20

Omwille van dit debat hebben we in deze huidige studie geprobeerd de impact van DAA’s op patiënten met levercirrose in onze plaats te evalueren met betrekking tot het resultaat en de ontwikkeling van HCC.

In onze studie is SVR in 94% van de geïncludeerde patiënt, wat in overeenstemming is met vele studies, Calvaruso en zijn collega’s hebben gemeld dat SVR 95.2% in hun levercirrosepatiënten,21 Ook de ALLY-1 studie kijkt naar de effecten van Daclatasvir/Sofosbuvir met ribavirine op patiënten met gevorderde cirrose, inclusief gedecompenseerde cirrose over 5 van de 6 belangrijkste HCV genotypen, alleen genotype 5 is niet vertegenwoordigd. Zij hebben een hoge behandelingsrespons geconstateerd bij Child-Pugh A of B cirrose (93%); SVR is 100% bij genotype 4 patiënten.22

In onze studie komt DM voor bij 30,3% van de onderzochte patiënten; meerdere studies over de hele wereld hebben een epidemiologische associatie aangetoond tussen HCV en type 2 diabetes mellitus (T2DM). Uit de gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey van bijna 10.000 patiënten van 1988 tot 1994 was gebleken dat volwassenen van 40 jaar of ouder met HCV-infectie bijna vier keer meer kans hebben op gelijktijdige diabetes dan degenen zonder HCV-infectie.23 In een follow-up case-control studie van >1000 patiënten hebben Mehta en collega’s ook aangetoond dat bij patiënten met risicofactoren voor het metabool syndroom, de aanwezigheid van chronische HCV-infectie het risico voor de ontwikkeling van T2DM met een factor 11 heeft verhoogd gedurende een follow-up van 9 jaar.24 In Italië heeft een studie bij 564 niet-cirrhotische HCV-geïnfecteerde patiënten en een controle-matched met niet-cirrhotische hepatitis B-virus-geïnfecteerde patiënten een verhoogde prevalentie van T2DM aangetoond van 12% versus 4,9% bij controles (P = 0,008).25

Wat de leverfunctie betreft, laat onze studie een significante verbetering van de CP zien, zonder verbetering van de MELD-scores, terwijl Berge en zijn collega’s in hun studie geen significante verbetering van de CP- en MELD-scores hebben aangetoond, wat kan komen doordat de scores vóór de behandeling al laag zijn.14 Wij hebben vastgesteld dat er een statistisch significante verbetering is in het aantal bloedplaatjes en in het albuminegehalte, zoals in de resultaten van de studie van Berge.26

Patiënten die SVR hebben bereikt, vertoonden een significante vermindering in de frequentie van episodes van hepatische encefalopathie, verbetering in het beheer van ascites.

De-novo HCC is opgetreden bij 22 van de 329 (6,7%) patiënten met SVR en bij 5 van de 21 (23,8%) patiënten met niet-SVR. Alle HCC bij patiënten zonder SVR is opgetreden in de eerste 10 maanden na het einde van de behandeling, terwijl bij patiënten met SVR ongeveer 55% van de HCC is opgetreden in de eerste 12 maanden bij 3,6% van de bestudeerde patiënten en ongeveer 45% van de HCC is opgetreden in het tweede jaar van de follow-up. Dit resultaat stemt overeen met Conti en zijn collega’s die retrospectief het optreden van HCC hebben geanalyseerd bij gecompenseerde patiënten die een SVR hebben bereikt na IFN-vrije behandeling met cirrose zonder voorgeschiedenis van leverkanker en zij hebben gevonden dat het optreden van HCC 3,1% is binnen de eerste 6 maanden na de behandeling.19 Romano en zijn collega’s hebben in 2018 een grote steekproef bestudeerd van patiënten die werden behandeld in verschillende centra in Italië met een mediane follow-up van 17,4 maanden, ihet HCC-voorvalpercentage gedurende deze periode in het subcohort van cirrotische patiënten was hetzelfde als (of zelfs lager dan) verwacht zonder antivirale therapie. Zij hebben geconcludeerd dat de incidentie van HCC na het eerste jaar aanzienlijk was gedaald en de reden hiervoor is onduidelijk, maar het zou verband kunnen houden met een grotere vermindering van de intrahepatische ontsteking op langere termijn na het staken van de antivirale therapie.27

In een analyse van gegevens van een grote prospectieve studie van patiënten met hepatitis C-virusgeassocieerde gecompenseerde of gedecompenseerde cirrose, hebben Calvaruso et al vastgesteld dat de SVR op DAA-behandeling de incidentie van HCC heeft verminderd over een gemiddelde follow-up van 14 maanden.21

De resultaten van deze studie wijzen erop dat het optreden van HCC significant hoger is bij patiënten met niet-SVR en dat de goede respons op de behandeling beschermend is en het optreden van HCC in het 2de jaar van de follow-up vermindert, wat te wijten kan zijn aan een grotere vermindering van de intrahepatische ontsteking op langere termijn na het stoppen van de antivirale therapie, zoals Romano en zijn collega hebben gezegd.27

Conclusie

Behandeling van HCV-gerelateerde LC-patiënten met sofosbuvir en daclatasvir met of zonder ribavirine gedurende 3 of 6 maanden laat een hoge SVR en significante verbetering van de CP-score zien, maar loopt nog steeds risico op HCC, zelfs na behandeling, en moet regelmatig worden gevolgd volgens screeningsprogramma’s met speciale zorgvuldige aandacht voor degenen met niet-SVR.