De beste plannen van fruitvliegen en wetenschappers lopen soms spaak. Dergelijke plannen omvatten experimentele ontwerpen waarbij fruitvliegmodellen (of andere diermodellen) in de plaats moeten komen van mensen. Volgens genetische wetenschappers van de Universiteit van Toronto zijn stukken DNA die transcriptiefactoren (TF’s) worden genoemd en die dienen als landingsplaatsen voor regulerende eiwitten, minder geconserveerd tussen soorten dan ooit werd gedacht.
De nieuwe bevindingen, suggereren de wetenschappers uit het lab van Timothy Hughes, PhD, geven aan dat alle studies die bedoeld zijn om inzichten te trekken over menselijke TF’s extra voorzichtig moeten zijn als ze vertrouwen op dierlijke modellen zoals de fruitvlieg, of Drosophila melanogaster.
Een positievere noot, de wetenschappers suggereren dat hun bevindingen intrigerende mogelijkheden openen. Zo zou diversificatie van transcriptiefactoren voor een deel kunnen verklaren hoe de mens is geëvolueerd. En de nieuwe bevindingen zouden ook kunnen leiden tot een vollediger begrip van seksueel dimorfisme, dat verwijst naar de verschillen in grootte of uiterlijk tussen de seksen anders dan de verschillen tussen de geslachtsorganen.
In het tijdschrift Nature Genetics (“Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity”), beschrijft het team van de Universiteit van Toronto een nieuwe computationele methode waarmee het nauwkeuriger motiefsequenties kon voorspellen waaraan elke TF zich in veel verschillende soorten bindt. De bevindingen onthullen dat sommige subklassen van TF’s functioneel veel diverser zijn dan eerder werd gedacht.
“Zelfs tussen nauw verwante soorten is er een niet te verwaarlozen deel van de TF’s dat waarschijnlijk nieuwe sequenties bindt,” zei Sam Lambert, voormalig afgestudeerd student in het lab van Hughes, die het grootste deel van het werk aan het artikel deed en sindsdien is verhuisd naar de Universiteit van Cambridge voor een postdoctorale stint. “Dit betekent dat ze waarschijnlijk nieuwe functies hebben door verschillende genen te reguleren, wat belangrijk kan zijn voor de verschillen tussen de soorten,” voegde hij eraan toe.
Zelfs tussen chimpansees en mensen, waarvan het genoom voor 99% identiek is, zijn er tientallen TF’s die verschillende motieven herkennen tussen de twee soorten op een manier die de expressie van honderden verschillende genen zou beïnvloeden. “We denken dat deze moleculaire verschillen de drijvende kracht zouden kunnen zijn achter sommige van de verschillen tussen chimpansees en mensen,” merkte Lambert op.
In het Nature Genetics-artikel beschreven de wetenschappers hoe ze similariteitsregressie gebruikten, een aanzienlijk verbeterde methode voor het voorspellen van motieven, om de Cis-BP-database bij te werken en uit te breiden.
“Similariteitsregressie kwantificeert inherent TF motief evolutie, en toont aan dat eerdere beweringen van bijna-complete instandhouding van motieven tussen mens en Drosophila zijn opgeblazen, met bijna de helft van de motieven in elke soort afwezig in de andere, grotendeels te wijten aan uitgebreide divergentie in C2H2 zinkvinger eiwitten,” schreven de auteurs. “We concluderen dat diversificatie in DNA-bindende motieven alomtegenwoordig is, en presenteren een nieuw hulpmiddel en geactualiseerde bron om TF-diversiteit en genregulatie bij eukaryoten te bestuderen.”
Lambert ontwikkelde software die zoekt naar structurele overeenkomsten tussen de DNA-bindingsregio’s van TF’s die betrekking hebben op hun vermogen om dezelfde of verschillende DNA-motieven te binden. Als twee TF’s, van verschillende soorten, een vergelijkbare samenstelling van aminozuren hebben, de bouwstenen van eiwitten, binden ze waarschijnlijk vergelijkbare motieven. Maar in tegenstelling tot oudere methoden, die deze regio’s in hun geheel vergelijken, kent Lambert’s automatisch een hogere waarde toe aan die aminozuren – een fractie van de hele regio – die rechtstreeks in contact komen met het DNA. In dit geval kunnen twee TF’s over het geheel genomen op elkaar lijken, maar als zij verschillen in de positie van deze sleutelaminozuren, is de kans groter dat zij verschillende motieven binden. Toen Lambert alle TF’s van verschillende diersoorten vergeleek met alle beschikbare motiefsequentiegegevens, ontdekte hij dat veel menselijke TF’s andere sequenties herkennen – en dus andere genen reguleren – dan versies van dezelfde eiwitten in andere dieren.
De bevinding is in tegenspraak met eerder onderzoek, dat stelde dat bijna alle menselijke en fruitvlieg TF’s dezelfde motiefsequenties binden, en is een oproep tot voorzichtigheid voor wetenschappers die hopen inzichten te trekken over menselijke TF’s door alleen hun tegenhangers in eenvoudiger organismen te bestuderen.
“Er is dit idee dat is blijven bestaan, namelijk dat de TF’s bijna identieke motieven binden tussen mensen en fruitvliegen,” zei Hughes, die een professor is aan de Universiteit van Toronto. “En hoewel er veel voorbeelden zijn waar deze eiwitten functioneel geconserveerd zijn, is dit bij lange na niet in de mate die is aanvaard.”
Wat betreft TF’s die unieke menselijke rollen hebben, deze behoren tot de snel evoluerende klasse van de zogenaamde C2H2 zinkvinger TF’s, genoemd naar zinkion-bevattende vingerachtige uitsteeksels, waarmee ze het DNA binden.
Hun rol blijft een open vraag, maar het is bekend dat organismen met meer verschillende TF’s ook meer celtypen hebben, die op nieuwe manieren kunnen samenwerken om ingewikkeldere lichamen te bouwen.
Hughes is enthousiast over een prikkelende mogelijkheid dat sommige van deze zinkvinger-TF’s verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de unieke kenmerken van de menselijke fysiologie en anatomie – ons immuunsysteem en de hersenen, die de meest complexe onder de dieren zijn. Een andere factor betreft het seksueel dimorfisme: de talloze zichtbare en vaak minder voor de hand liggende verschillen tussen de geslachten die de selectie van partners sturen – beslissingen die een onmiddellijke impact hebben op het voortplantingssucces, en die op lange termijn ook een diepgaande invloed kunnen hebben op de fysiologie. De pauwenstaart of gezichtsbeharing bij mannen zijn klassieke voorbeelden van zulke kenmerken.
“Bijna niemand in de menselijke genetica bestudeert de moleculaire basis van seksueel dimorfisme, maar toch zijn dit kenmerken die alle mensen bij elkaar zien en waar we allemaal door gefascineerd zijn,” merkte Hughes op. “Ik ben geneigd om de laatste helft van mijn carrière hieraan te besteden, als ik kan uitvinden hoe ik dat moet doen!”