Anna Tärnhuvud
Human-embryo research is governed by a policy that aims to accommodate diverse moral concerns.
Deze week melden twee groepen dat zij menselijke embryo’s 12-13 dagen in vitro hebben gehouden1, 2, 3. Embryo’s implanteren zich normaal gesproken rond dag zeven in de wand van de baarmoeder. Tot nu toe had nog niemand gemeld dat menselijke embryo’s langer dan negen dagen in vitro werden gekweekt4 , en zelden werden ze langer dan zeven dagen in leven gehouden.
De jongste vooruitgang komt slechts 21 maanden nadat de onderzoekers van de Rockefeller University in New York City (van wie sommigen betrokken zijn bij het nieuwste werk op het gebied van embryokweek) bekendmaakten dat individuele menselijke embryonale stamcellen zich onder bepaalde omstandigheden zelf kunnen organiseren tot structuren die verwant zijn aan de ontwikkelingsstadia van embryo’s kort na de implantatie5, 6 (zie ‘Twee vorderingen in de menselijke ontwikkelingsbiologie’). De cellen werden verkregen uit reeds bestaande stamcellijnen (afkomstig van 4-5-dagen oude embryo’s die via vruchtbaarheidsklinieken werden gedoneerd).
Twee vooruitgangen in de menselijke ontwikkelingsbiologie
Ref. 5
Menselijke embryonale stamcellen vormen zelf-georganiseerde ruimtelijke patronen.
In 2014 plaatsten onderzoekers van de Rockefeller University in New York City menselijke embryonale stamcellen op plastic schijven met een patroonoppervlak dat is ontworpen om celclustering te ondersteunen, en behandelden de cellen met een botgroeifactor5. Binnen een of twee dagen hadden de cellen zich gerangschikt in radiaal symmetrische patronen. Deze weerspiegelen – in afgeplatte vorm – de organisatie van embryo’s kort na hun innesteling in de baarmoederwand. Van buiten naar binnen vormen concentrische cirkels elk van de drie kiemlagen waaruit alle foetale weefsels ontstaan: de cellen van het endoderm, het mesoderm en het ectoderm. Deze in vitro modellen vertonen zelfs sporen van primitieve streep-achtige gebieden.
Deze zelforganiserende structuren, hoewel embryo-achtig, zijn in wezen tweedimensionaal. Andere in vitro modellen hebben een zekere mate van zelf-organisatie aangetoond wanneer menselijke embryonale stamcellen worden gekweekt in 3D-omgevingen10.
Al deze verschillen op verschillende manieren van geïmplanteerde menselijke embryo’s die voortkomen uit een bevruchte eicel. Maar het is aannemelijk dat onderzoekers op een dag uitgebreidere 3D-modellen kunnen maken6.
Deze week melden teams onder leiding van onderzoekers aan de Rockefeller University en de University of Cambridge, UK,1, 2 dat ze intacte menselijke embryo’s in vitro kweekten en interpreteerbare beelden verkregen tot dag 12-13. Elk team stopte zijn studies tegen dag 14 in overeenstemming met de Britse wetgeving en internationale richtlijnen.
Het nieuwste werk biedt een overtuigend inzicht in hoe het vroege menselijke embryo overgaat van een drijvende holle bal van cellen tot een drielagige gastrula die aan de baarmoeder vastzit. Studies op menselijke embryo’s die in cultuur worden gehouden, kunnen helpen verduidelijken of zelforganiserende structuren werkelijk de vroege menselijke ontwikkeling nabootsen. Het in real time volgen van de morfologische en moleculaire veranderingen in embryonale cellen en de interacties tussen deze cellen gedurende deze latere ontwikkelingsdagen, zou de celsignaleringsroutes kunnen ophelderen die de embryo-organisatie en weefselvorming sturen.
Deze technieken zouden licht kunnen werpen op de aandoeningen die resulteren in vroegtijdig zwangerschapsverlies en geboorteafwijkingen, en klinische toepassingen van stamcelonderzoek kunnen vergemakkelijken. In combinatie met gene-editing tools, zouden ze zelfs kunnen helpen om de rol van specifieke genen in de menselijke ontwikkeling te bepalen.
In principe zouden deze twee lijnen van onderzoek ertoe kunnen leiden dat wetenschappers in staat zijn om alle aspecten van de vroege menselijke ontwikkeling met een ongekende precisie te bestuderen. Maar deze vooruitgang brengt ook de menselijke ontwikkelingsbiologie op ramkoers met de “14-dagenregel” – een wettelijke en regelgevende streep in het zand die decennia lang in vitro onderzoek aan menselijke embryo’s heeft beperkt tot de periode voordat de “primitieve streep” verschijnt. Dit is een vage strook cellen die het begin van de kop-staart-as van een embryo markeert.
De 14-dagenregel is effectief geweest voor het toestaan van embryo-onderzoek binnen strikte beperkingen – deels omdat het technologisch een uitdaging voor wetenschappers was om deze te doorbreken. Nu het kweken van menselijke embryo’s na 14 dagen haalbaar lijkt, is meer duidelijkheid over de vraag hoe de regel van toepassing is op verschillende soorten embryo-onderzoek in verschillende rechtsgebieden, van cruciaal belang. Bovendien is het, in het licht van de zich ontwikkelende wetenschap en de potentiële voordelen daarvan, belangrijk dat regelgevers en bezorgde burgers nadenken over de aard van de beperking en de voor- en nadelen ervan opnieuw evalueren.
Beleidsinstrument
De 14-dagengrens werd in 1979 voor het eerst voorgesteld door de ethische adviesraad van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid, Onderwijs en Welzijn7. Hij is in 1984 goedgekeurd door de Warnock-commissie in het Verenigd Koninkrijk8 en in 1994 door het panel voor onderzoek aan menselijke embryo’s van de National Institutes of Health van de VS9.
In ten minste 12 landen is deze limiet opgenomen in de wetgeving voor geassisteerde voortplanting en embryo-onderzoek (zie ‘Internationale overeenkomst’). De regel is ook opgenomen in tal van rapporten die in opdracht van regeringen zijn opgesteld, en in wetenschappelijke richtsnoeren voor onderzoek naar embryo’s en geassisteerde voortplanting. Hiertoe behoren China’s Ethical Guiding Principles on Human Embryonic Stem Cell Research uit 2003 en India’s Guidelines for Stem Cell Research and Therapy uit 2007.
Sommige versies van de regel hebben betrekking op embryo’s die op welke wijze dan ook zijn ontstaan; andere zijn alleen van toepassing op producten van bevruchting. Sommige verwijzen expliciet naar gastrulatie (wanneer drie verschillende cellagen verschijnen) of de vorming van de primitieve streep; andere vermelden alleen de 14 opeenvolgende dagen van ontwikkeling. In de meeste gevallen lijkt het echter van cruciaal belang te zijn welk ontwikkelingsstadium de 14e dag vertegenwoordigt, en niet het aantal opeenvolgende dagen in cultuur.
De vorming van de primitieve streep is belangrijk omdat dit het vroegste punt is waarop de biologische individuatie van een embryo verzekerd is. Vóór dit punt kunnen embryo’s zich in tweeën splitsen of samensmelten. Daarom redeneren sommigen dat in dit stadium een moreel belangrijk individu ontstaat.
De meningen verschillen echter over het moment in de ontwikkeling waarop een menselijk embryo een zodanige morele status verkrijgt dat onderzoek erop verboden zou moeten worden. Sommigen menen bijvoorbeeld dat de grens ligt bij de bevruchting; anderen stellen dat het veel later komt, wanneer het embryo zich ontwikkelt tot een foetus die pijn kan ervaren, hersenactiviteit vertoont of buiten de baarmoeder kan overleven.
Herziening van de 14-dagen-regel zou mensen in de verleiding kunnen brengen om te proberen de filosofische samenhang van de grens als een ethisch uitgangspunt dat op biologische feiten is gebaseerd, te rationaliseren of aan te vallen. Dit miskent de beperking. De 14-dagen regel was nooit bedoeld als een heldere lijn die het begin van de morele status van menselijke embryo’s aangeeft. Het is veeleer een instrument van openbaar beleid, ontworpen om ruimte te scheppen voor wetenschappelijk onderzoek en tegelijkertijd respect te tonen voor de verschillende opvattingen over onderzoek met menselijke embryo’s.
In feite is de 14-dagen regel als instrument van openbaar beleid enorm succesvol geweest. Zij heeft een duidelijk en juridisch afdwingbaar eindpunt voor onderzoek opgeleverd, omdat de primitieve streep zichtbaar kan worden geïdentificeerd en het mogelijk is het aantal dagen te tellen dat een embryo in een schaaltje is gekweekt. De alternatieven aan beide uitersten – onderzoek met embryo’s helemaal verbieden of geen beperkingen op het gebruik van embryo’s opleggen – zouden in een pluralistische samenleving geen goed overheidsbeleid zijn geweest.
Twee doelen
Wetenschappelijke vooruitgang leidt er nu toe dat andere lang gevestigde vormen van onderzoeksbeleid opnieuw worden geëvalueerd. Zo is het bijvoorbeeld moeilijk gebleken een vroegere consensus tussen financiers, regelgevers en onderzoekers te handhaven dat genetische manipulatie van menselijke cellen toelaatbaar is zolang die cellen geen sperma, eicellen of embryo’s zijn. Het klinisch gebruik van mitochondriale vervangingstherapieën – die erfelijke veranderingen bij toekomstige generaties veroorzaken – werd vorig jaar door de Britse regering goedgekeurd, en eerder dit jaar door een commissie van het Amerikaanse Institute of Medicine “ethisch toelaatbaar” geacht.
Sommigen zouden uit dergelijke ontwikkelingen kunnen concluderen dat beleidsmakers grenzen snel herdefiniëren wanneer de grenzen voor de wetenschap onhandig worden. Als beperkingen zoals de 14-dagen regel worden gezien als morele waarheden, zou dergelijk cynisme gerechtvaardigd zijn. Maar wanneer ze worden opgevat als instrumenten die zijn ontworpen om een evenwicht te vinden tussen het mogelijk maken van onderzoek en het handhaven van het vertrouwen van het publiek, wordt het duidelijk dat, naarmate omstandigheden en attitudes zich ontwikkelen, grenzen op legitieme wijze kunnen worden bijgesteld.
Elk besluit om de 14-dagen regel te herzien moet echter afhangen van hoe goed voorgestelde wijzigingen de twee hoofddoelen van de regel kunnen handhaven: het ondersteunen van onderzoek en het tegemoetkomen aan uiteenlopende morele zorgen.
De regel werd een standaardonderdeel van het toezicht op embryo-onderzoek door het samenkomen van de beraadslagingen van verschillende nationale comités gedurende tientallen jaren. Honderden medische en wetenschappelijke verenigingen hebben aanbevelingen gedaan, en er zijn tientallen openbare forums gehouden. Elke formele wijziging van dit voorschrift moet tot stand komen via soortgelijke processen van consensusvorming waarbij deskundigen, beleidsmakers, patiënten en bezorgde burgers worden betrokken.
Idealiter zou de discussie op internationaal niveau moeten beginnen, gezien het mondiale karakter van dit onderzoek – hoewel het naar behoren rekening houden met plaatselijke culturele en religieuze verschillen ook debatten op nationaal niveau zou vereisen. Een complicatie is dat in veel landen een herziening van de 14-dagenregel een wetswijziging zou inhouden. Toch zou het soort internationaal discours dat wij voor ogen hebben, plaatselijke beslissingen om de wet of het onderzoeksbeleid te wijzigen, kunnen vergemakkelijken en informeren.
Er zijn precedenten voor dit soort internationaal discours. In reactie op de ontwikkeling van krachtige gen-editing-technologieën zoals CRISPR-Cas9 hebben de Amerikaanse National Academy of Science, de Amerikaanse National Academy of Medicine, de Britse Royal Society en de Chinese Academy of Sciences in december vorig jaar gezamenlijk een internationale topconferentie georganiseerd om wetenschappelijke, ethische en bestuurlijke vraagstukken te bespreken die door het onderzoek aan de orde worden gesteld. Het tweede onderdeel van dit initiatief – een wetenschappelijke en beleidsmatige evaluatie en een rapport over het bewerken van menselijke genen – loopt nog.
Een weg vooruit
Wetenschappers hebben een cruciale rol te spelen in dit proces. In 1985, toen de wettigheid van onderzoek met menselijke embryo’s in het Verenigd Koninkrijk werd bedreigd door een wetsvoorstel van het parlement, deed de redactie van Nature een beroep op embryologen om uitleg te geven over hun onderzoek en het belang ervan – om beleidsmakers en het publiek voor te lichten voordat er onnodige beperkingen op het onderzoek werden aangenomen (zie Nature 314, 11; 1985).
Vandaag de dag moeten onderzoekers op het gebied van menselijke ontwikkelingsbiologie op soortgelijke wijze met het publiek in contact treden over wat ze doen en waarom het belangrijk is. En zij zouden moeten overwegen hun experimenten zo op te zetten dat zij, terwijl zij de ontdekking bevorderen, ook tegemoet komen aan de morele zorgen van de mensen.
In de onmiddellijke toekomst zouden onderzoekers nauw moeten samenwerken met hun plaatselijke commissies van toezicht op onderzoek om ervoor te zorgen dat zij niet het risico lopen de huidige wetten of richtlijnen te overtreden. Er zijn momenteel onduidelijkheden rond de juridische definitie van “menselijk embryo” in sommige rechtsgebieden, en onzekerheden rond het biologisch potentieel van zelforganiserende, embryo-achtige structuren6.
De volgende week zal de International Society for Stem Cell Research (ISSCR) haar herziene richtsnoeren voor stamcelonderzoek vrijgeven. Deze richtlijnen zijn het resultaat van een multinationale, interdisciplinaire task force (waarvan een van ons, I.H., deel uitmaakte) met inbreng van belanghebbenden over de hele wereld. Een van de doelstellingen van deze richtsnoeren is een kader te bieden voor degenen die zich zorgen maken over de wijze waarop het toezicht op onderzoek moet plaatsvinden in het licht van nieuwe vormen van embryo-onderzoek.
Op korte termijn denken wij dat de door de ISSCR aanbevolen benadering van het toezicht op werkzaamheden met menselijke embryo’s een praktische weg voorwaarts biedt – vooral als die wordt aangevuld met de inbreng van vertegenwoordigers van de vele adviescommissies die de 14-dagenregel hebben aangenomen. Voor de hand liggende kandidaten zijn de Britse Human Fertilisation and Embryology Authority, de Amerikaanse National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, en het Chinese Ministerie van Wetenschap en Technologie en het Ministerie van Volksgezondheid.
Nauwe samenwerking tussen deze organisaties zou kunnen helpen om een publieke reactie en de invoering van reactieve, meer restrictieve beperkingen op onderzoek te voorkomen.