Achtergrond: De behandeling van metastatische castratie-resistente prostaatkanker (CRPC) blijft afhankelijk van Androgeen Receptor (AR) gemedieerde signalering, dus het begrijpen van alle componenten die betrokken zijn bij testosteron signalering bij deze mannen is van het grootste belang. Recente studies hebben 11-ketotestosteron (11 KT) geïdentificeerd als een krachtige androgeen receptor (AR) agonist aanwezig in de mens. Het is echter onbekend of 11 KT in fysiologisch relevante concentraties aanwezig is in CRPC patiënten. In deze studie onderzochten wij de steroïdhormoon metabolomen van CRPC patiënten bij aanvang, tijdens behandeling met tweedelijnstherapieën en na klinische progressie.
Methode: Plasmamonsters van 29 CRPC-patiënten die begonnen met behandeling met anti-androgenen (n = 10) docetaxel + prednison (n = 10) of cabazitaxel + prednison (n = 14) werden geselecteerd. Vijf patiënten voltooiden twee behandelingen. Steroïden werden uit plasma geëxtraheerd met vloeistof-vloeistof extractiemethode, gevolgd door multi-steroïden profilering vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) gericht op 16 steroïdhormonen, alsmede prednison, prednisolon en dexamethason. Next-generation sequencing en RNAseq werden uitgevoerd op de tumorbiopsiemonsters van deze patiënten, verkregen bij baseline (n = 20).
Resultaten: 11 KT was het meest voorkomende androgeen in CRPC-patiënten bij baseline, met een mediane concentratie van 0,33 nM (0,03-2,39 nM), die 65,5% (43-79,1%) van de totale androgeen (TA) pool vormde. Testosteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) maakte 23,8% (IQR 15,0-32,3%) uit van de TA-pool. Behandeling met glucocorticoïden verminderde de circulerende 11 KT met 83,6% (IQR: 38,6-89,3%) en testosteron met 67,9% (IQR: 38,3%-79,3%), evenals de 11-oxygenated androgen precursor steroïden met >80%. Differentiële genexpressie werd waargenomen tussen tumorbiopsiestalen van patiënten met hoge (>mediaan) versus lage (<mediaan) TA-concentraties. Hoge TA-concentraties bij baseline waren geassocieerd met langere progressievrije overleving (P < 0,05).
Conclusies: Deze studie heeft 11-ketotestosteron, een krachtige AR agonist, geïdentificeerd als het belangrijkste circulerende androgeen in CRPC patiënten en de abundantie ervan correleert met genexpressie in het tumorweefsel. De overvloed aan androgenen in CRPC is tot nu toe dus onderschat en routinematige kwantificering van alleen testosteron is mogelijk geen accurate weergave van de overvloed aan androgenen in patiënten. Onderdrukking van 11 KT en testosteron werd bereikt door glucocorticoïd behandeling, wat de gunstige effecten van glucocorticoïd behandeling bij CRPC patiënten kan verklaren.