Abstract and Introduction
Context: Necrolytisch migratief erytheem (NME) is een karakteristieke huidaandoening die wordt gezien in aanwezigheid van een pancreasglucagonoom. De aanwezigheid van NME in afwezigheid van een pancreastumor wordt het pseudoglucagonoma syndroom genoemd. In dergelijke gevallen wordt NME vaak geassocieerd met aandoeningen zoals leverziekten, inflammatoire darmziekten, pancreatitis, malabsorptie stoornissen (d.w.z. coeliakie sprue), en andere maligniteiten. Er zijn vele theorieën over de pathogenese van NME, waaronder de directe werking van glucagon bij het induceren van huidnecrolyse, hypoaminoacidemie die epidermale proteïne-deficiëntie en necrolyse induceert, een nutritioneel of metabool tekort aan zink of essentiële vetzuren, leverziekte, glucagon-inductie van ontstekingsmediatoren, een stof afgescheiden door pancreas- en andere viscerale tumoren die in verband wordt gebracht met NME, en gegeneraliseerde malabsorptie.
Doelstelling: Het presenteren van een overzicht van de literatuur over de klinische presentatie, etiologie, pathogenese en behandeling van NME.
Design: Overzicht van de literatuur over NME bij patiënten met en zonder een pancreasglucagonoom.
Methoden: We hebben een PubMed review van de literatuur over de etiologie en pathogenese van NME uitgevoerd om case reports en reviews te identificeren, gepubliceerd in zowel de interne geneeskunde als de dermatologische literatuur.
Resultaten: Onze literatuurstudie omvatte 17 primaire case reports en literatuurrecensies gepubliceerd in de dermatologische en interne geneeskunde literatuur over NME bij patiënten met en zonder een pancreasglucagonoom. Hoewel we geen duidelijke consensus vonden onder de onderzoekers over een universeel aanvaarde pathogenese voor NME, identificeerden we 4 hoofdcategorieën van etiologische/pathogenetische mechanismen voor NME (glucagon overmaat, voedingstekorten, inflammatoire mediatoren, en leverziekte) die werden besproken door veel van de onderzoekers en werden gevalideerd door zowel klinisch als wetenschappelijk bewijs.
Conclusie: De exacte pathogenese en behandeling van NME blijven slecht gedefinieerd ondanks vele case reports en studies over NME in de literatuur. De vele systemische ziekten en voedingstekorten die in verband worden gebracht met NME suggereren een multifactorieel model voor de pathogenese van de ziekte. Het meest uitgebreide mechanisme voor NME is een combinatie van zink-, aminozuur- en vetzuurtekorten (door een groot aantal oorzaken, zoals insufficiëntie van de voeding, malabsorptiesyndromen, leveraandoeningen, verhoogde glucagonspiegels en stofwisselingsstoornissen), die bijdraagt tot een verhoogde ontsteking in de epidermis als reactie op trauma en tot de necrolyse die bij NME wordt waargenomen. Het belang van het verkrijgen van inzicht in de etiologie en pathogenese van NME ligt in het feit dat er geen universeel aanvaard pathogenese mechanisme bestaat voor NME, en dat de enige behandeling die de huiduitslag bij deze patiënten naar verluidt oplost, bestaat uit het adequaat identificeren en behandelen van de onderliggende geassocieerde systemische aandoening of voedingstekortkoming.
Necrolytisch migratief erytheem (NME) werd voor het eerst beschreven door Becker en collega’s in 1942 bij een vrouw met een alfaceltumor van de pancreas met een verhoogd serum glucagon en significante hypoaminoacidemie. Vervolgens werd in 1966 het hyperglycemisch potentieel van het neoplasma vastgesteld en werd glucagon ontdekt in hoge concentraties binnen het neoplasma. In 1979 bedachten Mallinson en zijn medewerkers de term glucagonoma syndroom om deze alfacellige pancreastumor te beschrijven met zijn karakteristieke geassocieerde huiduitslag, NME. Deze karakteristieke huiduitslag wordt zowel klinisch, als een pijnlijke schilferige erythemateuze vlek, als histologisch, door parakeratose met het verlies van de granulaire laag, necrose, en afscheiding van de bovenste epidermis met vacuolisatie van de keratinocyten, dyskeratotische keratinocyten, en neutrofielen in de bovenste epidermis (zie figuur 1) Oorspronkelijk alleen beschreven in associatie met glucagonomen, zijn de klinische en histologische kenmerken van NME ook gezien in afwezigheid van de pancreastumor, hetgeen is beschreven als het pseudoglucagonoma-syndroom. Pseudoglucagonoma wordt meestal gezien in associatie met intestinale malabsorptie stoornissen (b.v. coeliakie sprue), cirrose, inflammatoire darmziekten, pancreatitis en maligniteiten (andere dan pancreas). Van belang is dat de glucagonspiegels bij deze patiënten ook vaak verhoogd zijn. In één studie werd bij 48% van de patiënten met het pseudoglucagonoma syndroom een verhoogde serum glucagon-spiegel gerapporteerd, variërend van 247 tot 1300 pg/mL, terwijl normale serum glucagon-spiegels variëren van 50 tot 150 pg/mL. De glucagonspiegels bij het pseudoglucagonoma syndroom zijn echter niet in dezelfde mate verhoogd als die bij glucagonomen. De huiduitslag van NME bij het pseudoglucagonoma syndroom is klinisch en histologisch identiek aan die bij patiënten met glucagonomen. Pseudoglucagonoma syndroom wordt vaak gezien bij patiënten met voedingstekorten en/of leveraandoeningen. In een studie van 21 patiënten met pseudoglucagonoma syndroom was het serumzinkgehalte laag bij 37% en waren de leverfunctietests verhoogd bij 38% van de patiënten. Het is dus mogelijk dat de huidlaesies bij zowel pseudoglucagonoma- als glucagonoma-syndromen een soortgelijke pathogene oorzaak hebben in de vorm van verhoogde glucagonspiegels en/of een voedingsdeficiëntie/malabsorptiestoornis.
Histologie van necrolytisch migratief erytheem (NME), waarbij parakeratose, het verlies van de korrellaag, necrose en scheiding van de bovenste epidermis met vacuolisatie van de keratinocyten, dyskeratotische keratinocyten, en neutrofielen in de bovenste epidermis zichtbaar zijn. Overgenomen met toestemming van Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatologie in de algemene geneeskunde. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A en B.
De klinische kenmerken van NME omvatten golven van onregelmatig erytheem waarin zich een centrale bulla ontwikkelt, die vervolgens erodeert en korstvorming vertoont. De laesies zijn typisch wassend en afnemend gedurende ongeveer 10 dagen, beginnend met een erythemateuze plek die centraal blaart, erodeert, en dan korst en geneest met hyperpigmentatie. De letsels zijn typisch zeer pruritisch met pijnlijke annulaire plaques die samenvloeiing vertonen, en er is een voorkeur voor gebieden die aan grotere druk en wrijving onderhevig zijn, d.w.z. het perineum, de billen, de liezen, de onderbuik en de onderste ledematen (zie Figuren 2 en 3). De letsels hebben ook vaak een periorifere verspreiding. Angulaire cheilitis, glossitis, en stomatitis worden vaak ook gevonden bij NME.
NME met annulaire erythemateuze plaques, blaasjes, en erosies die het hele perineale gebied bestrijken. Overgenomen met toestemming van Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatologie in de algemene geneeskunde. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A en B.
Close-up view van een ringvormige plaque die NME laat zien. Overgenomen met toestemming van Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. Fig 184-8 A en B.
Sinds 1942 zijn er wereldwijd minder dan 200 gevallen van NME in de literatuur gemeld. De prevalentie is gelijk bij vrouwen en mannen, en de meest voorkomende leeftijdsgroep is 50-59 jaar. Bij patiënten met geassocieerde glucagonomen zijn ten minste 50% van de tumoren metastatisch op het moment van diagnose. Een studie van 21 patiënten met glucagonoma syndroom meldde tumorgerelateerd overlijden bij 9 van 21 patiënten, gemiddeld 4,9 jaar na diagnose. De klinische kenmerken van het glucagonoma syndroom omvatten een alfaceltumor van de pancreas, hyperglucagonemie, glucose-intolerantie, normochroom/normocytaire anemie, diarree, malaise, gewichtsverlies, veneuze trombose, en neuropsychiatrische kenmerken.
Er zijn vele theorieën over de pathogenese van NME die de associaties verklaren met zowel glucagonomen als met de ziekten die vaak geassocieerd worden met het pseudoglucagonoma syndroom, zoals diverse voedingstekorten, malabsorptie syndromen, auto-immuunziekten en leverziekten. Enkele van deze hypothesen zijn de directe werking van glucagon bij het induceren van huidnecrolyse, hypoaminoacidemie-inducerende epidermale proteïne-deficiëntie en necrolyse, een voedings- of metabolisch tekort aan zink of essentiële vetzuren, leverziekte, glucagon-inductie van ontstekingsmediatoren (die derivaten zijn van arachidonzuur), een stof die wordt afgescheiden door pancreas- en andere viscerale tumoren die in verband worden gebracht met NME (naast glucagon), en gegeneraliseerde malabsorptie.