Voor het eerst in decennia, hebben onderzoekers een nieuwe manier om hersensignalen te manipuleren om psychose en andere symptomen van schizofrenie te behandelen. Resultaten van een 245-persoons klinisch onderzoek wijzen erop dat een verbinding genaamd SEP-363856, die lijkt in te werken op neurale receptoren betrokken bij dopamine signalering, een breder scala van schizofrenie symptomen zou kunnen aanpakken dan de huidige beschikbare geneesmiddelen doen – en met minder bijwerkingen.
“Als deze resultaten worden bevestigd, zal dit groot, groot nieuws zijn,” zegt Jeffrey Lieberman, een psychiater aan de Columbia University. De ontwikkelaar van het medicijn, Sunovion Pharmaceuticals Inc., heeft het geïdentificeerd via een ongebruikelijk screeningsproces dat zich niet liet leiden door de circuits en receptoren in de hersenen die al betrokken zijn bij de ziekte, aldus Lieberman. “Het was een grote gok van hun kant. Deze studie suggereert dat het zich kan uitbetalen.”
De biologische basis van schizofrenie blijft een raadsel, maar onderzoekers hebben de hallucinaties en waanideeën van patiënten in verband gebracht met een overmaat aan de chemische boodschapper dopamine. Om dopamine-signalering te remmen, binden bestaande antipsychotische geneesmiddelen zich aan een type dopaminereceptor op neuronen, D2 genaamd. Deze medicijnen helpen abnormale waarnemingen en gedachten onder controle te houden – de “positieve” symptomen van schizofrenie. Maar ze doen niet veel aan cognitieve stoornissen of de “negatieve” symptomen, waaronder gebrek aan motivatie, doffe emoties en sociale terugtrekking. “Die negatieve symptomen zijn vaak het meest verwoestend,” zegt Diana Perkins, een psychiater aan de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill. “Een persoon kan, in het meest extreme geval, robotachtig worden.”
De eerste generatie antipsychotica die in de jaren vijftig op de markt kwamen, verergerden soms juist deze negatieve symptomen, zegt Perkins. En het afremmen van dopamine-signalering kan leiden tot bijwerkingen zoals trillen en andere onwillekeurige bewegingen. Een tweede generatie D2-gerichte medicijnen heeft het risico op sommige van deze bijwerkingen verminderd, maar veel medicijnen veroorzaken gewichtstoename en andere metabolische problemen. “Het was een beetje een antitarget-benadering,” zegt Kenneth Koblan, de chief scientific officer van het bedrijf. “Als het via het D2-systeem werkte, wilden we er niet op werken.” De onderzoekers vertrouwden op een drug screening methode, ontwikkeld door PsychoGenics Inc, die gebruik maakte van kunstmatige intelligentie om het gedrag te analyseren van muizen die werden blootgesteld aan honderden kandidaat-verbindingen. De onderzoekers zochten naar een samenstelling die de effecten van D2-gerichte geneesmiddelen nabootste. In een van de testfasen werd geprobeerd de effecten van fencyclidine, beter bekend als PCP, dat hyperactiviteit en andere schizofrene gedragingen veroorzaakt, om te keren. Deze verbinding raakte geen D2-receptoren, ontdekten de onderzoekers, maar activeerde twee andere soorten neurale receptoren – bekend als TAAR1 en 5-HT1A – die helpen bij het reguleren van de synthese en afgifte van dopamine. De mechanismen van het medicijn zijn niet volledig duidelijk, maar de onderzoekers vermoeden dat ze een nieuwe manier hebben gevonden om dopamine signalering te tweaken.
De klinische studie testte de effecten van SEP-363856 bij mensen die nog vroeg in het verloop van schizofrenie waren-niemand was meer dan twee keer opgenomen geweest voor acute psychotische symptomen. Tijdens een opflakkering van deze symptomen, brachten de deelnemers, variërend van 18 tot 40 jaar oud, 4 weken door in het ziekenhuis waar ze ofwel SEP-363856 ofwel een identiek uitziende placebopil eenmaal daags innamen. Clinici evalueerden vervolgens een brede set van schizofrenie symptomen met behulp van een maatregel genaamd de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), die scores geeft variërend van 30 tot 210, waarbij een hogere score staat voor slechtere symptomen. Na 4 weken was de gemiddelde score in de medicijngroep met 17,2 punten gedaald, tegenover 9,7 in de placebogroep, zo melden de onderzoekers vandaag in The New England Journal of Medicine.
“Dit is geweldig nieuws,” zegt Romina Mizrahi, een psychiater aan de Universiteit van Toronto. Het onderzoek vergeleek SEP-363856 niet direct met andere medicijnen, maar ze merkt op dat de daling in PANSS-scores vergelijkbaar is met de resultaten van sommige onderzoeken met nu goedgekeurde antipsychotica.
De groep die SEP-363856 nam, had ook een grotere daling dan de placebogroep op een andere schaal, één bedoeld om negatieve symptomen te meten zoals gebrek aan plezier en motivatie. Hoewel de studie niet statistisch ontworpen was om conclusies te trekken met behulp van deze secundaire maatregel, is deze vroege indicatie “een grote deal, en het is potentieel een spel-veranderaar”, zegt Perkins. “Als het wordt bevestigd … zou dat veel betekenen voor veel patiënten en hun families.”
De percentages bijwerkingen, waaronder bewegingsstoornissen, misselijkheid, agitatie en slaperigheid, waren laag in beide groepen. En hoewel de langetermijneffecten van SEP-363856 op het metabolisme niet duidelijk zijn, veroorzaakte de verbinding geen grote gewichtstoename in zowel de 4-weekse proef als een 26-weekse verlenging die 156 van de deelnemers omvatte, die allemaal het experimentele medicijn kregen.
Sunovion is niet het enige bedrijf dat D2-receptoren probeert te omzeilen bij de behandeling van schizofrenie. Karuna Therapeutics bestudeert xanomeline, een verbinding met een ander neuraal doelwit, dat Eli Lilly in de jaren 1990 ontwikkelde en later stopte na de ontdekking dat veel patiënten bijwerkingen ervoeren, waaronder misselijkheid en duizeligheid. (Karuna tracht deze effecten te verminderen door xanomeline te combineren met een ander geneesmiddel). Het bedrijf kondigde vorig jaar positieve resultaten aan van een studie met 182 patiënten.
In september 2019 lanceerde Sunovion een grotere, fase III-studie die meer dan 1000 mensen zal omvatten, ontworpen om de werkzaamheid van het medicijn te bewijzen en wettelijke goedkeuring te winnen. Koblan zegt dat hij niet kan schatten wanneer de proef resultaten zou kunnen opleveren, onder verwijzing naar COVID-19. “Ik zou die vraag met een gerust hart kunnen beantwoorden als we niet midden in een pandemie zaten”, zegt hij.