DISCUSSION
De fenotypische expressie van COPD staat zowel onder genetische als omgevingsinvloeden. Als complexe ziekte bij de mens is COPD heterogeen in presentatie, met variabele ernst en anatomische verspreiding. Tot op heden is de enige bekende genetische risicofactor voor COPD de ernstige α1-antitrypsinedeficiëntie, en er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar de andere genetische invloeden op deze complexe ziekte. Vanuit milieuoogpunt is blootstelling aan sigarettenrook een bekende risicofactor. Proefpersonen met ernstige COPD op jonge leeftijd werden geselecteerd in een poging om andere genetische factoren te bepalen die relevant zijn voor de erfelijkheid en expressie van COPD. Dit cohort van personen met ernstige COPD op jonge leeftijd heeft ziekte die niet in verhouding staat tot leeftijd en rookgeschiedenis, wat de aanwezigheid suggereert van een onderliggende vatbaarheid die genetisch beïnvloed wordt en onderhevig is aan wijziging van fenotypische expressie als gevolg van gen × omgeving interacties.
Familiaire aggregatie is eerder gerapporteerd voor COPD en voor spirometrische metingen van longfunctie. De meeste eerdere onderzoeken richtten zich op FEV1 en FEV1/FVC. Het huidige onderzoek van eerstegraads verwanten van COPD proefpersonen geeft verder inzicht in de familiaire aggregatie van spirometrische fenotypes. Een eerdere analyse van spirometrische fenotypen in de eerste 44 stambomen van dit vroege COPD cohort toonde aan dat huidige en ex-rokende eerstegraads verwanten een verlaagde FEV1 en FEV1/FVC hadden vergeleken met controlepersonen van vergelijkbare leeftijd en met een vergelijkbare rookgeschiedenis.8 Er werd geen verhoogd risico op verlaging van FEV1 of FEV1/FVC gezien bij niet-rokende eerstegraads verwanten. Identificatie van fenotypische kenmerken die niet-rokers onderscheiden is belangrijk omdat dit kan wijzen op intermediaire fenotypen van COPD die onder sterke genetische controle staan, en tevens een mogelijke indicatie kan zijn van een vatbaarheid voor het ontwikkelen van klinisch significante ziekte in de setting van een geschikte blootstelling aan de omgeving.
De huidige analyse in de Boston Early-Onset COPD Study breidt de vorige analyse uit naar de flow-gerelateerde maten FEF25-75 en FEF25-75/FVC, en identificeert deze flow-parameters als mogelijke indicatoren van genetische vatbaarheid voor het ontwikkelen van COPD. Cohen e.a.17 hebben familiaire aggregatie van fenotypen gesuggereerd die verband houden met afwijkingen in geforceerde expiratie, waarbij zij verschillen vonden in Vmax voor levenslange niet-rokers samen met verlagingen in Vmax, V50 en V25 flow-gerelateerde maten bij eerstegraads verwanten die rookten.17 Onze bevindingen wijzen mogelijk op een erfelijke afwijking in de ontwikkeling van de luchtwegen die kan predisponeren voor ziektegevoeligheid later in het leven. Aangezien deze afwijkingen zich ook voordoen bij niet-rokers en groter zijn bij eerstegraads familieleden die roken, suggereren onze resultaten zowel een genetische aanleg voor een lagere FEF25-75 en FEF25-75/FVC als een mogelijke gen × roken interactie die de afname in FEF25-75 en FEF25-75/FVC accentueert. Deze bevindingen bleven robuust na uitsluiting van personen met een lage FEV1, hetgeen suggereert dat de waarnemingen bij rokers en niet-rokers niet worden aangedreven door personen die al een lage longfunctie hebben. Er was geen verandering in de bevindingen van lagere spirometrische maten bij de rokende eerstegraads verwanten vergeleken met de controles, ongeacht hoe roken als covariaat werd beschouwd (huidig roken, ooit gerookt, pak jaren gerookt). Dit suggereert dat differentiële inflammatoire effecten van huidig roken op het moment van spirometrie niet de verklaring zijn voor onze resultaten. In deze studie werd de mate van blootstelling aan tabaksrook in de kindertijd door eerstegraads verwanten niet gekwantificeerd; beoordeling van blootstelling aan tabaksrook in de kindertijd is onderhevig aan mogelijke bias bij het herinneren. Het toevoegen van blootstelling aan tabaksrook in de kindertijd als een ja/nee variabele aan onze multivariate modellen veranderde de resultaten onder de rokers of niet-rokers niet.
Onze analyse heeft verschillende belangrijke beperkingen. Het Boston Early-Onset COPD Study cohort is overwegend blank, dus de generaliseerbaarheid van deze bevindingen naar individuen en families van andere rassen kan beperkt zijn. De rekrutering van de controles was laag; slechts 20 probands en 83 controles werden gerekruteerd via brieven aan personen die eerder hadden deelgenomen aan bevolkingsonderzoeken van ons laboratorium.8 De grootte van de controlegroep is een belangrijke overweging bij het interpreteren van onze bevindingen, en een grotere controlegroep zou de interpreteerbaarheid en generaliseerbaarheid van onze resultaten versterken. Ondanks de mogelijk verhoogde meetgerelateerde variabiliteit in FEF25-75 en FEF25-75/FVC, suggereert het feit dat er enig verschil was tussen de niet-rokers dat deze fenotypes belangrijk zijn om in genetische epidemiologie studies in overweging te nemen, ook al kan de absolute omvang van onze bevindingen beïnvloed worden door de kleine omvang van onze controlegroep. De sensitiviteitsanalyses die zijn uitgevoerd door de jongere individuen te verwijderen, suggereren dat onze resultaten niet worden bepaald door een klein aantal jongere individuen in de COPD-stambomen van het vroege begin. De FEF25-75 is een meer variabele meting dan de FEV1, maar dezelfde techniek en spirometrische apparatuur werd gebruikt om deze parameter bij alle proefpersonen te meten, hetgeen kan bijdragen tot een grotere nauwkeurigheid van de meting van deze fenotypen. Tenslotte beschikken wij niet over longitudinale follow-up gegevens om de ontwikkeling van COPD in de eerstegraads verwanten te beoordelen, noch over radiografische correlaten om de aanwezigheid van emfyseem in de eerstegraads verwanten of controles te beoordelen. Longitudinaal onderzoek en bevestiging van deze bevindingen in een onafhankelijk cohort is een doel van toekomstige studies.
Afwijkingen in de FEF25-75 zijn beschouwd als bewijs voor kleine luchtwegaandoeningen,18 hoewel andere onderzoekers hebben gesuggereerd dat deze maat niet meer informatie geeft dan FEV1/FVC voor het karakteriseren van kleine luchtwegaandoeningen.19-21 Een andere mogelijkheid is dat een afname in FEF25-75/FVC staat voor variaties in de elastische terugslag van de long of andere verworven/aangeboren afwijkingen in de luchtwegfunctie, variabiliteit in genetisch geprogrammeerde reacties op oxidatieve en proteolytische stress in de longen, of het gevolg zijn van dysanapsis tussen luchtweg en longparenchym. FEF25-75/FVC is gebruikt als een maat voor dysanaptische longgroei, de fysiologisch normale maar niet-isotrope longgroei die optreedt tussen de luchtwegen en het longparenchym. Tager en collega’s hebben aangetoond dat de FEF25-75/FVC sterk gecorreleerd is met Mead’s vroegere maat voor dysanapsis (zoals gemeten door de verhouding van maximale flow bij 50% vitale capaciteit × statische terugslagdruk van de long bij 50% vitale capaciteit).22,23 Dysanaptische longgroei kan predisponeren voor de ontwikkeling van obstructieve longziekten24,25 en kan ook luchtweghyperresponsiviteit voorspellen.26 Chen en collega’s27 hebben recent onderzocht of dysanaptische longgroei een genetische component heeft.27 Zij onderzochten Vmax50/FVC met behulp van segregatieanalyse en suggereerden dat dysanaptische groei van de longluchtwegen naar parenchym onder belangrijke gencontrole staat.
Hoewel wij momenteel niet beschikken over longitudinale follow-up gegevens van de eerstegraads verwanten van COPD probands om de ontwikkeling van longziekte te beoordelen, is het onze hypothese dat de eerstegraads verwanten van individuen met ernstige vroege ziekte die verminderde niveaus van spirometrische flowparameters vertonen, een verhoogde vatbaarheid hebben om later in het leven luchtwegobstructie te ontwikkelen. De verlagingen van FEF25-75 en FEF25-75/FVC bij niet-rokende eerstegraads verwanten suggereren een fenotypisch verschil met controles uit de bevolking. Deze bevinding kan verband houden met een basissensitiviteit voor het ontwikkelen van longziekte in families van proefpersonen met COPD op jonge leeftijd, met een verhoogd risico op het ontwikkelen van luchtwegobstructie in de setting van gen × omgeving (roken) interacties. Belangrijk is dat wij significante erfelijkheidsschattingen hebben laten zien voor FEF25-75 en FEF25-75/FVC vergelijkbaar met die voor FEV1 en FEV1/FVC. Deze bevindingen suggereren het belang van het opnemen van deze additionele spirometrische maten als intermediaire fenotypes in studies naar de genetische epidemiologie van COPD.
Samenvattend, onderzoek van de spirometrische karakteristieken van eerstegraads verwanten van proefpersonen met ernstige COPD op jonge leeftijd die niet gerelateerd zijn aan ernstige α1-antitrypsine-deficiëntie vond reducties in FEF25-75 en FEF25-75/FVC in rokende en niet-rokende eerstegraads verwanten, met erfelijkheidsschattingen die vergelijkbaar zijn met FEV1 en FEV1/FVC. Deze bevindingen suggereren dat genetische factoren van belang kunnen zijn voor de bepaling van FEF25-75 en FEF25-75/FVC. Aangezien in ons cohort voor FEV1 en FEV1/FVC geen verschillen tussen niet-rokers zijn aangetoond, suggereert dit dat FEF25-75 en FEF25-75/FVC genetische effecten kunnen vertegenwoordigen die zich al vroeg in het leven openbaren en een ziektegevoelig kenmerk identificeren dat in hoge mate overerfbaar is. FEF25-75 en FEF25-75/FVC zijn belangrijke intermediaire fenotypes om te overwegen in genetische koppelings- en associatiestudies van COPD.