4.1. Hypofosfatemische Ziekten
Rachitis en osteomalacie worden gekenmerkt door verminderde mineralisatie van de botmatrix. Rachitis ontwikkelt zich bij kinderen vóór het sluiten van de groeischijf. Groeiachterstand en misvorming van de botten zijn de voornaamste kenmerken van rachitis, terwijl ernstige spierzwakte en botpijn de gebruikelijke symptomen zijn van osteomalacie bij volwassenen. Er zijn vele oorzaken van rachitis en osteomalacie, zoals vitamine D-deficiëntie, abnormaal metabolisme van vitamine D, en niertubulaire disfunctie (tabel 1). Chronische hypofosfatemie is aanwezig in bijna alle gevallen van rachitis en osteomalacie, behalve bij hypofosfatasie veroorzaakt door mutaties in het TNALP gen dat codeert voor weefselspecifieke niet-specifieke alkalische fosfatase. Het is bekend dat er verschillende soorten hypofosfatemische rachitis/osteomalacie zijn met zeer vergelijkbare klinische kenmerken. Deze omvatten autosomaal dominante en recessieve hypofosfatemische rachitis/osteomalacie (ADHR, ARHR), X-gebonden hypofosfatemische rachitis/osteomalacie (XLH), hypofosfatemische rachitis/osteomalacie geassocieerd met het syndroom van McCune-Albright (MAS)/vezeldysplasie (FD), en tumorgeïnduceerde rachitis/osteomalacie (TIO). Deze ziekten worden gekenmerkt door een verminderde fosfaatreabsorptie in de proximale tubuli. Bovendien veroorzaakt hypofosfatemie meestal een verhoogde productie van 1,25(OH)2D in proximale tubuli en verhoogt het serum 1,25(OH)2D niveau. Echter, serum 1,25(OH)2D spiegels in deze FGF23-gerelateerde hypofosfatemische rachitis/osteomalacie blijven laag tot laag normaal. Daarom werd verondersteld dat niet alleen een verminderde proximale tubulaire fosfaat reabsorptie maar ook een abnormaal metabolisme van vitamine D ten grondslag liggen aan deze hypofosfatemische aandoeningen. Zoals gemakkelijk te verwachten was op grond van de werking van FGF23, is aangetoond dat FGF23 nauw verband houdt met deze hypofosfatemische ziekten. Naast deze ziekten is onlangs gerapporteerd dat infusie van versuikerd ijzeroxide (ijzerpolymaltose) ook kan leiden tot nierfosfaatverspilling, gemedieerd door een verhoogd FGF23.
4.2. ADHR
ADHR is een zeldzame familiaire hypofosfatemische rachitis/osteomalacie die niet reageert op een fysiologische dosis inheemse vitamine D. FGF23 werd in 2000 door positionele klonering geïdentificeerd als een verantwoordelijk gen voor ADHR. Drie heterozygote missense mutaties rond de processing site van FGF23 eiwit zijn geïdentificeerd in ADHR families. Deze mutaties vervangen 176Arg of 179Arg in FGF23 eiwit door andere aminozuren die het R-X-X-R motief vernietigen. Daarom wordt verondersteld dat de splitsing van FGF23-eiwit tussen 179Arg en 180Ser door deze mutaties wordt verhinderd, waardoor het FGF23-gehalte in volledige lengte toeneemt. Echter, de circulatoire FGF23 niveaus in 42 ADHR patiënten waren niet significant verschillend van die van controles. Anderzijds fluctueren de FGF23 spiegels in ADHR patiënten met de tijd en zijn hoog wanneer zij hypofosfatemie vertonen. Deze resultaten geven aan dat de FGF23 niveaus niet altijd hoog zijn bij patiënten met ADHR wat aangeeft dat de weerstand tegen de verwerking van FGF23 eiwit alleen niet de verhoogde activiteit van FGF23 bij deze patiënten verklaart. We hebben eerder aangetoond dat de FGF23-spiegels laag zijn bij hypofosfatemische patiënten die worden veroorzaakt door andere etiologie dan FGF23-overmaat, zoals het Fanconi-syndroom en vitamine D-deficiëntie. Daarom suggereren hoge FGF23 spiegels in aanwezigheid van hypofosfatemie bij patiënten met ADHR eerder dat de regulatiemechanismen van FGF23 productie op de een of andere manier verstoord zijn bij deze patiënten. Verdere studies zijn nodig om de pathogenese van hypofosfatemie bij ADHR patiënten op te helderen.
4.3. ARHR
ARHR is eveneens een zeldzame familiale hypofosfatemische rachitis/osteomalacie die resistentie vertoont tegen natief vitamine D zoals ADHR. Bijna alle gevallen worden waargenomen in families met consanguine huwelijk. Dentin matrix protein (DMP)1 werd geïdentificeerd als een verantwoordelijk gen voor ARHR door positionele klonering in 2006, en verschillende homozygote mutaties in DMP1 gen werden geïdentificeerd bij patiënten met ARHR. DMP1 is een matrixeiwit dat voorkomt in osteocyten en odontoblasten en behoort tot een familie van kleine integrine-bindende ligand, N-gekoppelde glycoproteïnen (SIBLING) samen met matrixeiwitten in verkalkte weefsels zoals dentine sialofosfoproteïne (DSPP), integrine-bindende sialoproteïne (IBSP), matrix extracellulaire fosfoglycoproteïne (MEPE), en osteopontine. Er is gerapporteerd dat homozygote DMP1 knock-out muizen kenmerken vertonen van hypofosfatemische rachitis, en dat de serum FGF23 niveaus van DMP1 knock-out muizen en ARHR patiënten hoog zijn. Bovendien is aangetoond dat FGF23 overvloedig tot expressie komt in osteocyten van DMP1-nul muizen. Daarom lijkt een overmatige productie van FGF23 in osteocyten ARHR te veroorzaken. Het blijft echter onduidelijk hoe mutaties in het DMP1 gen een verhoogde productie van FGF23 veroorzaken.
4.4. XLH
XLH wordt beschouwd als de meest frequente oorzaak van vitamine D-resistente hypofosfatemische rachitis/osteomalacie. De frequentie van XLH is naar verluidt ongeveer 1 op 20 000 geboorten. Het verantwoordelijke gen voor XLH werd in 1995 geïdentificeerd en kreeg de naam fosfaat-regulerend gen met homologieën aan endopeptidasen op het X-chromosoom (PHEX) . De expressie van PHEX wordt gevonden in osteocyten, osteoblasten, en odontoblasten . Hoewel het PHEX eiwit homologie vertoont met endopeptidasen met een enkel membraan overspannend gebied, is het niet duidelijk of PHEX fysiologisch werkt als een endopeptidase. De Hyp muis, die een deletie heeft in 
van het Phex gen, staat bekend als een model van XLH. Verschillende resultaten wijzen erop dat hypofosfatemie bij Hyp- en XLH-patiënten wordt veroorzaakt door een humorale factor. Bijvoorbeeld, de crosstransplantatie van nieren in wild-type en Hyp muizen veranderde hun fenotype niet. Bovendien heeft niertransplantatie van een gezonde donor naar een patiënt met XLH de fosfaatverspilling in de nieren niet gecorrigeerd. Het is aangetoond dat de serum FGF23 niveaus bij de meeste XLH patiënten boven het referentie bereik liggen. Serum FGF23 spiegels in Hyp muizen zijn ook verhoogd, en overproductie van FGF23 wordt met name gevonden in het bot van Hyp muizen. Deze resultaten wijzen erop dat de overexpressie van FGF23 in het bot verantwoordelijk is voor hypofosfatemische rachitis/osteomalacie bij patiënten met XLH en Hyp muizen. Ook hier moet nog worden opgehelderd hoe het PHEX eiwit de synthese van FGF23 in het bot regelt.
4.5. MAS/FD
FD is een botlaesie waarbij de medullaire holte vervangen is door fibreus, ossaal, en chondraal weefsel. FD komt voor in monostotische (70%-80%) of polyostotische (20%-30%) vorm. MAS is een syndroom dat bestaat uit polyostotische fibreuze dysplasie, hyperpigmentatie van de huid (café-au-lait vlekken), en endocriene disfunctie, vaak gezien bij vrouwen als vroegrijpe puberteit. MAS wordt veroorzaakt door somatisch mozaïcisme van cellen met activerende mutaties in het gen voor guanine nucleotide bindend eiwit, alfa stimulerend 1 (GNAS1). Deze mutaties worden ook waargenomen in FD-weefsels zonder MAS. Ongeveer 50% van de MAS/FD patiënten vertonen hypofosfatemische rachitis/osteomalacie. Er werd gerapporteerd dat de productie van FGF23 wordt aangetroffen in het bot, ook in gebieden met FD, en dat de circulatoire FGF23 niveaus verhoogd zijn bij MAS/FD patiënten die hypofosfatemische rachitis/osteomalacie vertonen. Het is echter niet aangetoond dat een verhoogd cyclisch AMP-niveau de FGF23-productie daadwerkelijk verhoogt, en het mechanisme van de FGF23-overproductie moet nog worden opgehelderd.
4.6. TIO
TIO is een paraneoplastisch syndroom dat gewoonlijk geassocieerd wordt met mesenchymale traaggroeiende tumoren. De meeste tumoren die verantwoordelijk zijn voor TIO worden nu pathologisch geclassificeerd als fosfaturische mesenchymale tumoren, gemengde bindweefselvariant (PMTMCT). FGF23 werd geïdentificeerd als een oorzakelijke humorale factor voor TIO, dat vrij zeldzaam is bij kinderen. FGF23 bleek overvloedig tot expressie te komen in tumoren die TIO veroorzaken. Circulatoire FGF23 niveaus zijn verhoogd bij vrijwel alle patiënten met TIO . Chirurgische verwijdering van de verantwoordelijke tumoren resulteert in normalisatie van de FGF23 niveaus en geneest deze ziekte.