Bediening en dosering.
Flucytosine wordt gewoonlijk oraal toegediend in een dosis van 100 mg/kg/dag in vier verdeelde doses. Patiënten met een serumcreatininespiegel van 1,7 mg/dL of hoger hebben gewoonlijk dosisverlaging nodig. Bij benadering moet de totale dagelijkse dosis worden verlaagd tot 75 mg/kg bij een creatinineklaring van 26 tot 50 ml/min en tot 37 mg/kg bij een creatinineklaring van 13 tot 25 ml/min.59 Idealiter moet de bloedspiegel bij azotemische patiënten 2 uur na de laatste dosis en onmiddellijk voor de volgende dosis worden gemeten. Het streefbereik voor de bloedspiegel is lang gedacht tussen 20 en 100 µg/mL, hoewel recent farmacodynamisch werk suggereert dat niveaus van 10 tot 50 µg/mL adequaat zouden zijn.60,61 Patiënten die hemodialyse nodig hebben, kunnen een eenmalige dosis van 37,5 mg/kg na de dialyse krijgen. Verdere doses worden aangepast aan de bloedspiegel. Er zijn betrouwbare biologische,62 enzymatische,63 en fysische64 methoden beschikbaar om flucytosine te bepalen, zelfs in aanwezigheid van amfotericine B.
Flucytosine dat alleen wordt toegediend aan patiënten met normale nier-, hematologische en gastro-intestinale functies gaat gepaard met zeer zelden voorkomende bijwerkingen, waaronder huiduitslag, diarree en in ongeveer 5% leverfunctiestoornissen. In aanwezigheid van azotemie – zoals veroorzaakt door gelijktijdige amfotericine B – kunnen leukopenie, trombocytopenie en enterocolitis optreden, die fataal kunnen zijn. Deze complicaties lijken veel vaker voor te komen bij patiënten bij wie de flucytosinebloedspiegels 100 tot 125 µg/mL bereiken, en vooral als ze die overschrijden.59 Bij patiënten die flucytosine krijgen en bij wie de nierfunctie verandert, moeten de serumflucytosineconcentraties zo vaak als tweemaal per week worden bepaald en moeten de leukocyten-, bloedplaatjestelling, alkalische fosfatase- en aminotransferasespiegels met een vergelijkbare frequentie worden gemeten. Patiënten bij wie plotseling losse ontlasting of doffe buikpijn optreedt of bij wie in het laboratorium aanwijzingen worden gevonden die wijzen op toxiciteit van flucytosine, moeten hun flucytosinebloedspiegels laten bepalen en overwegen de behandeling met het geneesmiddel te staken totdat de situatie is opgehelderd. Patiënten met beenmerg- en gastro-intestinale toxiciteit door flucytosine verdragen het geneesmiddel vaak met een verlaagde dosering. Patiënten met huiduitslag of hepatotoxiciteit zijn niet opnieuw behandeld. In zeldzame gevallen zijn braken, darmperforatie, verwardheid, hallucinaties, hoofdpijn, sedatie en euforie gemeld. Flucytosine is teratogeen voor ratten en is gecontra-indiceerd bij zwangerschap.
Omzetting van flucytosine in 5-fluorouracil in het menselijk lichaam komt in voldoende mate voor om een mogelijke verklaring te zijn voor de toxiciteit voor beenmerg en maagdarmkanaal.65 Het is waarschijnlijk dat het geneesmiddel wordt uitgescheiden in de darm, waar flucytosine wordt gedesamineerd door darmbacteriën en wordt geresorbeerd als 5-fluorouracil.66
Flucytosine heeft een gunstig effect bij patiënten met cryptokokkose,67 candidiasis en chromoblastomycose. Het is niet het geneesmiddel van keuze voor elke infectie omdat (1) de klinische werkzaamheid bij de eerste twee mycosen inferieur is aan die van amfotericine B, (2) primaire resistentie tegen het geneesmiddel niet ongewoon is bij Candida-infectie, en (3) secundaire resistentie tegen het geneesmiddel veel voorkomt bij cryptokokkose en chromoblastomycose.
Flucytosine en amfotericine B zijn ten minste additief in hun effecten in vitro en bij muizen die experimenteel werden geïnfecteerd met vatbare isolaten van Candida en Cryptococcus. Flucytosine maakte het mogelijk een lagere dosis amfotericine B te gebruiken om hetzelfde therapeutische effect te bereiken, en amfotericine B verhinderde het ontstaan van secundaire geneesmiddelenresistentie. Dezelfde voordelen werden bevestigd in twee grote multicenterstudies van cryptokokkenmeningitis die werden uitgevoerd in het pre-HIV-tijdperk.68 De huidige aanbeveling om flucytosine toe te voegen gedurende de eerste 2 weken van IV-therapie met amfotericine B voor patiënten met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) en cryptokokkenmeningitis69 was aanvankelijk gebaseerd op deze gegevens plus een retrospectieve analyse.70 Vervolgens werd in een vierarmig gerandomiseerd onderzoek bij 64 patiënten aangetoond dat de combinatie van amfotericine B deoxycholaat, 0,7 mg/kg/dag, met flucytosine, 100 mg/kg/dag, een snellere sterilisatie van de liquor bewerkstelligde dan amfotericine B alleen of in combinatie met fluconazol, maar geen verbetering van de mortaliteit liet zien.71 Observatiegegevens van een 208 patiënten tellend experiment vonden eveneens het laagste faalpercentage met deze combinatie.72 De ervaring met candidiasis blijft beperkt.73 Ten slotte zijn de resultaten met Aspergillus tegenstrijdig, waarbij de combinatie nooit beter bleek te zijn dan een optimale dosis amfotericine B alleen.74,75
Flucytosine is moeilijker te behandelen bij patiënten met verminderde beenmergreserve. Leukopenie en diarree zijn moeilijk te behandelen bij patiënten met AIDS, evenals leukopenie en trombocytopenie bij patiënten na beenmergtransplantatie of patiënten met leukemie of andere hematologische maligniteiten. Orale flucytosine kan mogelijk niet op betrouwbare wijze worden toegediend bij patiënten die verward zijn of braken. Infuusflucytosine is niet langer verkrijgbaar in de Verenigde Staten, maar wordt in dezelfde dosis gebruikt als de capsuleformulering. De incidentie van diarree of leukopenie is niet lager bij IV toediening.
Flucytosine resistentie is opgetreden, zij het zeldzaam, tijdens combinatietherapie. Gebruik van de combinatie bij dergelijke patiënten brengt het risico van toxiciteit met zich mee zonder bewijs dat flucytosine bijdraagt aan het therapeutische effect. Telkens wanneer flucytosine wordt gebruikt voor de behandeling van een patiënt die dat geneesmiddel eerder heeft gekregen, moet het isolaat op gevoeligheid worden getest. In de meeste laboratoria wordt een MIC van 20 µg/mL of minder als vatbaar beschouwd.