Frontiers in Neurology

Introduction

Transverse sinusstenose is een veel voorkomende MRI-bevinding in de hersenen bij chronische migraine en chronische spanningshoofdpijnpatiënten in de klinische praktijk, hoewel slechts enkele studies het systematisch evalueerden (1-4). Eerder gerapporteerde transversale sinusstenose prevalentie varieert van 9% in een serie van chronische spanning-type patiënten tot 92,8% in 44 refractaire chronische migraine patiënten (1, 3). Het belang van onderzoek naar de aanwezigheid van een transversale sinusstenose bij deze patiënten, vooral wanneer zij refractair zijn aan medische behandelingen, vloeit voort uit de noodzaak om een aandoening van idiopathische intracraniële hypertensie zonder papilledema (IIHWOP) uit te sluiten. Hoofdpijn die wordt toegeschreven aan IIHWOP kan chronische migraine of chronische spanningshoofdpijn imiteren, en het onderscheid kan klinisch moeilijk zijn (5, 6). De diagnose IIHWOP kan niet alleen worden gesteld door een verhoogde openingsdruk van de liquor cerebrospinalis (CSF), maar ook door de aanwezigheid van ten minste drie van de volgende neuro-imaging bevindingen: lege sella, distensie van de perioptische subarachnoïdale ruimte met of zonder een tortueuze oogzenuw, afplatting van de sclerae posteriores, en transversale veneuze sinusstenose (tabel 1) (7). Van deze radiologische kenmerken wordt de transversale sinusstenose beschouwd als het meest gevoelige kenmerk van de diagnose, met een sensitiviteit van 84,4% en een specificiteit van 94,9% (95% CI, 91,7-96,9%) (8). Hoewel een mogelijke bidirectionele correlatie tussen transversale veneuze sinusstenose en IIHWOP eerder werd gemeld (9), is de rol van transversale sinusstenose bij hoofdpijnpatiënten nog steeds controversieel. Bovendien kan transversale sinusstenose ook worden aangetroffen bij ongeveer een derde van de algemene bevolking (10, 11). Inderdaad, 31% van 100 mensen met normale MR beeldvormingsbevindingen hadden magnetische resonantie venografie (MRV) bewijs van een transversale stenose (10). Meer recent, met behulp van CT-angiografie, was de prevalentie van transversale sinusstenose 38% bij 355 opeenvolgende “gezonde” personen (11).

Het doel van deze studie was om de klinische frequentie en de diagnostische rol van sinusstenose op MRV te verduidelijken om patiënten met intracraniële hypertensie te identificeren onder chronische migraine en chronische spanning-type hoofdpijn patiënten die resistent zijn tegen profylactische therapieën.

Materialen en methoden

Uitkomstmaten

Het primaire eindpunt van de studie was het analyseren van de frequentie van transversale sinusstenose in een reeks opeenvolgende refractaire chronische hoofdpijnpatiënten (chronische migraine en chronische spanningshoofdpijn).

Het secundaire eindpunt was het evalueren van de correlatie tussen transversale sinusstenose en CSF-openingsdruk om patiënten met intracraniële hypertensie te identificeren en om veranderingen in transversale sinusstenose na CSF-onttrekking te evalueren.

Standaardprotocolgoedkeuringen en toestemmingen van patiënten

Deze prospectieve studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken, en het studieprotocol werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie van de lokale gezondheidsdienst van Bologna, Italië (nr. 12017/CE). Alle patiënten gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan de studie.

Deelnemers

Veertig patiënten met refractaire chronische hoofdpijn (chronische migraine en chronische spanningshoofdpijn) ondergingen prospectief MRV in het tertiaire hoofdpijncentrum van het IRCCS Institute of Neurological Sciences van Bologna, Italië, van september 2013 tot februari 2016, als onderdeel van een eerdere studie (12). De diagnose van het type hoofdpijn werd vastgesteld volgens de criteria van de International Classification of Headache Disorders-3 beta versie en ook bevestigd volgens de nieuwe criteria van de International Classification of Headache Disorders-3 versie (13, 14). Refractiviteit werd gedefinieerd als het falen van ten minste drie trials van preventieve therapieën in adequate doses en ten minste één detoxificatiepoging in geval van medicatieovermatig gebruik. Inadequate respons werd gedefinieerd als afwezigheid van klinisch significante verbetering na ten minste 3 maanden therapie bij een stabiele dosis die volgens aanvaarde richtlijnen geschikt wordt geacht voor preventie van migraine of spanningsklachten (15, 16). Zoals eerder gerapporteerd, werd gedetailleerde informatie over de klinische kenmerken van hoofdpijn en geassocieerde symptomen potentieel gerelateerde comorbiditeiten en gelijktijdige medicatie verzameld door face-to-face gestructureerde interviews (12).

Study Protocol

In deze prospectieve studie onderging elke patiënt MRV voordat de CSF-openingsdruk werd gemeten. De volledige details van de lumbaalpunctieprocedure en de resultaten werden elders in detail beschreven (12). In het kort, volgens eerdere bevindingen die suggereren dat CSF-onttrekking kan resulteren in een duurzame remissie van chronische migraine, voerden wij CSF-onttrekking uit bij patiënten met openingsdrukwaarden boven 200 mmH2O: intracraniële drukmetingen werden elke 2 ml onttrokken CSF herhaald, tot ~100 mmH2O (3, 12). Wij vonden 9 van 40 patiënten (22,5%) met openingsdruk >200 mmH2O, twee van hen boven 250 mmH2O (12). Elke patiënt met openingsdruk >200 herhaalde het MRV-onderzoek 1 maand na CSF-onttrekking om veranderingen in neuroimaging-bevindingen te evalueren.

De proefpersonen werden onderzocht met een 3T MR-systeem (Signa 3T GE) met een achtkanaals brain array-spoel. Alle onderzoeken omvatten T1- en T2-gewogen sequenties en MRV-onderzoeken. MRV-onderzoeken werden uitgevoerd met een tweedimensionale time-of-flight sequentie die in het coronale vlak werd verkregen en met een driedimensionale contrastverrijkte ultrasnelle gradiënt-echo angiografische sequentie met elliptische centrische ordening van de k-ruimte-opname (Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics). De tijdresolutieve beeldvorming van contrastkinetieksequenties werden in het sagittale beeldvlak verkregen, waarbij het hele hoofd werd bestreken. Veneuze fase juiste tijd vertraging werd berekend toediening van een kleine 2-ml test bolus van gadolinium chelaten gevolgd door 10 ml bolus van normale zoutoplossing (12). De angiografische sequentie werd vervolgens verkregen na injectie van een bolus van 30 ml gadoliniumchelaatcontrastmiddel met een snelheid van 2 ml/s gevolgd door een zoutspoeling van 30 ml met 2 ml/s (12).

Twee neuroradiologen (F.T. en L.C.), die geblindeerd waren voor de klinische kenmerken van de patiënt, beoordeelden bronbeelden van MRV met contrastversterking op een PACS-weergavewerkstation. Sagittale bronbeelden en opnieuw geformatteerde beelden van het volume met behulp van een 1-2 mm dikke doorsnede in het coronale en axiale vlak en driedimensionale maximale-intensiteitsprojectiereconstructies werden beoordeeld. Vasculaire stenose werd bepaald met behulp van de gecombineerde conduit score (CCS) (17). De CCS wordt gedefinieerd als de som van de rechter- en linkerscore die de hoogste graad van stenose van de torculaire tot de distale sinus sigmoide is, gewaardeerd op een schaal van 0-4 als volgt: 0, discontinuïteit; 1, hypoplasie of ernstige stenose geschat als <25% van de dwarsdoorsnede diameter van het lumen; 2, matige stenose (25-50%); 3, milde stenose (50-75%); en 4, geen significante vernauwing gezien (75-100%) (17). Stenose werd gedefinieerd als een CCS-score <3. De som van de scores van de rechter- en linkerzijde vormde de CCS (17). Stenose werd ook gedefinieerd als bilateraal, unilateraal, of afwezig. Onenigheid van mening werd bij consensus opgelost. De graad van sinusstenose werd gecorreleerd met klinische kenmerken zoals openingsdruk, body mass index (BMI), en ziekteduur.

We evalueerden het effect van CSF-terugtrekking bij 1, 3, en 6 maanden follow-up. Patiënten registreerden alle hoofdpijnaanvallen en medicamenteuze behandelingen in een klinisch dagboek, gedurende de gehele studieperiode (12).

Statistieken

Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van het softwarepakket SPSS (versie 21, IBM Analytics). t-test of Mann-Whitney test, naargelang het geval, werd gebruikt om continue variabelen te vergelijken, terwijl chi-kwadraat test werd aangenomen voor categorische variabelen. De resultaten werden uitgedrukt als gemiddelde ± standaardafwijking, mediaan met interkwartielafstand of percentage. De Spearman bivariate test werd gebruikt om de sterkte van de correlatie tussen geselecteerde variabelen op te sporen. Waarden van p < 0,05 werden als statistisch significant beschouwd. Een Bonferroni-correctie werd toegepast voor meervoudige vergelijkingen.

Resultaten

Analyses werden uitgevoerd bij 40 patiënten (32 F, 8 M; gemiddelde leeftijd, 49,4 ± 10,8; gemiddelde BMI, 26,7 ± 6,4). Negenendertig patiënten hadden chronische migraine, en één patiënt had chronische spanningshoofdpijn met gelijktijdige episodische migraine. De demografische en klinische basiskenmerken staan vermeld in tabel 2. Alle patiënten hadden normale hersenparenchym. Negentien gevallen (47,5%) hadden MRV-bewijs van transversale sinusstenose: bilateraal bij zeven patiënten (17,5%; CCS variërend van 1 tot 4) en unilateraal in 12 gevallen (30%, 11 aan de linkerkant en één aan de tegenovergestelde) (CCS variërend van 4 tot 6). De overige 21 MRV onderzoeken (52,5%) toonden geen transversale sinusstenose (CCS, 7 of 8) (Tabel 2). Patiënten met een openingsdruk <200 mmH2O en die met een openingsdruk >200 mmH2O vertoonden geen statistisch significante verschillen in demografische en klinische kenmerken, CCS-score, en het al dan niet aanwezig zijn van een unilaterale/bilaterale stenose (Tabel 3). Details over de verdeling van de bevindingen van de transversale sinusstenose volgens de openingsdruk worden getoond in Tabel 4. In het bijzonder, van de twee patiënten met openingsdruk >250 mmH2O, had één bilaterale sinusstenose en de andere geen bewijs van stenose. Bij de Spearman bivariate test was er geen correlatie tussen de openingsdruk en de CCS-score. Er was geen statistisch significant verschil (p = 0,616) in BMI-waarden tussen groepen met afwezige (gemiddeld, 25,85; SD, 5,90), unilaterale (gemiddeld, 27,92; SD, 7,11), of bilaterale (gemiddeld, 27,44; SD, 7,29) stenose. Bovendien werd er geen verband gevonden tussen BMI en ziekteduur. Bij de negen patiënten met openingsdruk >200 mmH2O werden 1 maand na CSF-terugtrekking geen veranderingen van neuroimaging-bevindingen en CCS-scores gevonden op neuroimaging. Bij het 1 maand follow-up bezoek meldden zeven van de negen patiënten klinische verbetering na de ontwenning. Het effect van CSF-onttrekking op hoofdpijn tot 6 maanden follow-up wordt kort gerapporteerd in tabel 5 en ook in detail elders (12).

Discussie

In onze studie vonden we een relatief hoge frequentie (47,5%) van transversale sinusstenose bij chronische hoofdpijn (chronische migraine en chronische spanningshoofdpijn) patiënten die refractair zijn aan preventieve behandelingen. Eerder gerapporteerde frequentie van transversale sinusstenose varieert van 9% in een serie van 198 patiënten met chronische spanningshoofdpijn tot 92,8% bij 44 niet-reagerende chronische migrainepatiënten (1-4) (Tabel 6). Onze bevindingen zijn ongetwijfeld beduidend lager dan eerder beschreven in deze laatste serie van refractaire chronische migrainepatiënten, maar vergelijkbaar met die gevonden in een serie van 83 niet-geselecteerde chronische migrainepatiënten (50,6%) (3, 4). Deze heterogene resultaten kunnen gedeeltelijk worden verklaard door een gebrek aan homogeniteit in de gebruikte MRV-techniek tussen de studies.

Daarnaast bevestigen onze resultaten dat bij chronische migraine en chronische spanningshoofdpijnpatiënten, onafhankelijk van de openingsdruk, transversale sinusstenose bilateraal (17,5%) of unilateraal (30%) kan zijn. Interessant is dat de unilaterale transversale sinusstenose prevalentie in onze steekproef in lijn is met de 33% gerapporteerd in de algemene bevolking (11). Integendeel, onze bilaterale transversale sinusstenose prevalentie (17,5%) was significant hoger dan de 5% gevonden bij gezonde proefpersonen (11).

Over het geheel genomen suggereren onze resultaten dat transversale sinusstenose een frequent radiologisch kenmerk is bij refractaire patiënten, hoewel de rol nog onbekend is. Wij speculeren dat dit neuro-imaging kenmerk een risicofactor kan zijn voor chronische migraine of een comorbiditeit. Integendeel, deze bevinding alleen mag niet worden beschouwd als een geïsoleerd kenmerk van intracraniële hypertensie bij patiënten met chronische migraine en chronische spanningshoofdpijn. In feite vonden wij geen correlatie tussen CCS-score en CSF-openingsdruk. Bovendien, in onze serie, persisteerde de transversale sinus stenose na CSF terugtrekking, zoals eerder gerapporteerd (18). Dit staat in contrast met recent bewijs voor de reversibiliteit van stenose na intracraniële druk normalisatie (19, 20). We mogen niet uitsluiten dat het verschil in uitkomst gerelateerd kan zijn aan verschillende timing van MRV na terugtrekking en aan de hypothese dat transversale sinusstenose slechts één van de factoren is die bijdragen aan intracraniële hypertensie (9, 12). Een recente retrospectieve studie ondersteunde deze hypothese en meldde dat geen enkel individueel radiologisch kenmerk van intracraniële hypertensie (sinusstenose, lege sella, diameter van de oogzenuwschede en afplatting van de sclerae posterior) voldoende specificiteit had om diagnostisch te zijn voor verhoogde openingsdruk. Integendeel, een combinatie van drie van deze vier MRI-kenmerken bleek bijna 100% specifiek en 64% gevoelig te zijn voor intracraniële hypertensie (21). Als gevolg hiervan bevestigen onze bevindingen de noodzaak om openingsdruk en neuroradiologische criteria te combineren om de diagnose IIHWOP te stellen.

De kracht van deze studie is dat alle patiënten achtereenvolgens werden geëvalueerd met behulp van een 3T MR-systeem met optimale structurele details van het intracraniële veneuze systeem. De belangrijkste beperkingen van de studie zijn de relatief kleine steekproef, het ontbreken van een controlegroep, en het ontbreken van CSF openingsdrukmeting bij follow-up. Bovendien ondergingen de patiënten om haalbaarheidsredenen slechts eenmaal MRV tijdens de follow-up, waarbij 1 maand na de verwijdering als eerste follow-up bezoek werd vastgesteld. Toekomstige epidemiologische of multicenter studies met een groter aantal refractaire chronische migraine en chronische spanningshoofdpijn patiënten zijn nodig om deze resultaten te bevestigen.

Conclusie

Transverse sinusstenose is een frequente radiologische bevinding bij chronische hoofdpijn patiënten, voornamelijk bij refractaire chronische migraine. De prevalentie bij chronische hoofdpijnlijders is iets hoger dan in de algemene bevolking. Geïsoleerde unilaterale of bilaterale stenose van de sinus transversus wijst echter niet op intracraniële hypertensie. Of transversale sinusstenose een mogelijke risicofactor is voor chronische hoofdpijn of een comorbiditeit moet worden geëvalueerd in grotere epidemiologische studies.

Data Availability Statement

De datasets gegenereerd voor deze studie zijn beschikbaar op aanvraag bij de corresponderende auteur.

Ethics Statement

De studies met menselijke deelnemers werden beoordeeld en goedgekeurd door de lokale ethische commissie van de lokale gezondheidsdienst van Bologna, Italië (nr. 12017/CE). De patiënten/deelnemers gaven schriftelijk hun geïnformeerde toestemming voor deelname aan deze studie.

Author Contributions

VF, GP, LC, FT, CL, en SC ontwierpen de studie. VF, GP, LC, FT, CL, MM, RA, en SC verkregen de gegevens. SA-R analyseerde de gegevens. Alle auteurs interpreteerden de gegevens, droegen bij aan de revisie van het manuscript, en hebben de ingediende versie gelezen en goedgekeurd. VF en SC hebben het manuscript opgesteld. PC reviseerde het kritisch op belangrijke intellectuele inhoud.

Conflict of Interest

GP heeft in adviesraden voor Allergan plc gezeten en heeft honoraria ontvangen voor spreekbeurten of consulting activiteiten met Teva en Allergan plc. CL heeft honoraria voor sprekers en reiskostenvergoedingen voor vergaderingen ontvangen van Santhera Pharmaceuticals. PC heeft honoraria ontvangen voor spreekbeurten of consulting activiteiten met Allergan Italia, AbbVie srl, Chiesi Farmaceutici, Teva, UCB Pharma S.p.A., Zambon. SC heeft honoraria ontvangen voor spreekbeurten of consulting activiteiten met Teva, Novartis.

De overige auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in de afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

De auteurs willen graag mevrouw Cecilia Baroncini bedanken die taalkundige assistentie heeft verleend. De gegevens van de huidige studie waren gepresenteerd op 17th Biennial Migraine Trust International Symposium, Londen, 6-9 september 2018 (22).