Frontiers in Veterinary Science

Introduction

Dit case report beschrijft een 9-jarige gecastreerde kater van 6,2 kg die Heinz lichaamsanemie ontwikkelde en klinische tekenen vertoonde van lethargie en verminderde eetlust en activiteit na 12 propofol anesthesie inducties. De kat werd aangeboden aan het Texas A &M College of Veterinary Medicine & Biomedische Wetenschappen voor bestraling van een eerder gediagnosticeerd fibrosarcoom en bleek een hartruis te hebben en verschillende bloedonderzoeksafwijkingen. Na 12 propofol anesthesie inducties werd de kat depressief, lethargisch en anorexisch en hematologie toonde anemie (verpakt celvolume 22%; referentie interval 24-45%; hemoglobine 7,6 g/dL; RI 8,0-15,0 g/dL) met 25-50% van de rode bloedcellen die Heinz lichaampjes bevatten. Na wijziging van het anesthesie-inductieprotocol met uitsluiting van propofol, begon de kat binnen 3-5 dagen klinische verbetering te vertonen. Een week na het staken van propofol was de PCV 30% en waren de klinische symptomen verdwenen. Eerdere publicaties hebben Heinz lichaampjes geconstateerd bij katten na herhaalde propofol inducties, maar concludeerden dat dit klinisch niet relevant was en geen enkele publicatie gaf een follow-up met betrekking tot het verdwijnen van de Heinz lichaampjes (1, 2). Propofol is een van de meest gebruikte anesthesie-inductiemiddelen voor herhaalde anesthesie vanwege de vlotte inductie en het snelle herstel. Deze casus laat zien dat bij sommige individuele katten, herhaald gebruik van propofol voor anesthesie inductie kan leiden tot Heinz body anemie met klinisch relevante symptomen en een rule-out zou moeten zijn in deze situaties. Het geeft ook een tijdlijn voor klinisch herstel na het staken van propofol voor anesthesie inducties.

Case Description

Een 9-jarige gecastreerde kater van 6,2 kg Amerikaanse Domestic Shorthair kat werd gepresenteerd aan het Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences voor bestraling van een eerder gediagnosticeerd fibrosarcoom op de linker laterale thorax. De tumor was 2 maanden eerder weggesneden, en histopathologisch onderzoek stelde vast dat het een fibrosarcoom van gemiddelde graad was. Een maand na de operatie, werd een subcutane knobbel onder de thoracale, genezen, chirurgische incisie litteken opgemerkt en vermoedelijk een recidief van de tumor.

Bij de presentatie, de patiënt was helder, alert, en coöperatief met een graad 2 / 6 parasternale systolische hartruis, genezen 5 cm litteken, en een 1 cm subcutane stevige knobbel aan de caudale uiteinde van het litteken. Compleet bloedbeeld (CBC) toonde een gepakt celvolume (PCV) van 38% (referentie-interval 24-45%), trombocytopenie (bloedplaatjes, 48.000/μL; RI 300.000-800.000; 2+ klontering], lymfopenie (lymfocyten, 645/μL; RI 1.500-7.000), en bloeduitstrijkje toonde milde poikilocytose, anisocytose, keratocytose, trombocytopenie en duidelijke (3+) echinocytose (tabel 1). Afwijkingen in de serumchemie omvatten hypofosfatemie (fosfor, 3,0 mg/dL; RI, 3,8-7,5) en hyperlactatemie (lactaat, 35,8 mg/dL; RI, 5,4-15,3). CBC en serumchemie werden geëvalueerd door het klinisch pathologisch laboratorium van het Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedische Wetenschappen en uitgelezen door een gekeurd klinisch patholoog. Na de excisie van de tumor door de verwijzende kliniek, ontwikkelde de patiënt een ernstige post-operatieve bloeding die waarschijnlijk te wijten was aan een bloedvat ligatie die ziekenhuisopname en een bloedtransfusie noodzakelijk maakte. De CBC en serumchemische afwijkingen werden geëvalueerd in het licht van deze eerdere gebeurtenis. De matige trombocytopenie werd toegeschreven aan de consumptie van deze recente acute postoperatieve bloeding en de 2+ klontering. Dit werd bevestigd toen de bloedplaatjes in de komende weken een stijgende lijn bleven vertonen. De lymfopenie was mild en werd in verband gebracht met een stressreactie, aangezien de kat weerstand bood tegen fixatie en bloedafname (3). De fosfaatwaarde was laag voor ons lab, maar binnen het bereik van sommige referenties (3). Hypofosfatemie kan het gevolg zijn van een verhoogd urineverlies, verminderde absorptie of transcellulaire verschuiving. Transcellulaire verschuiving kan worden gezien bij een verandering in serum pH (diabetische ketoacidose, respiratoire alkalose) en insuline toediening. De meest waarschijnlijke oorzaken bij deze kat zijn respiratoire alkalose, omdat de kat zich verzette tegen fixatie en bloedafname, of malabsorptie vanwege zijn geriatrische leeftijd. Milde hypofosfatemie zonder hypercalciëmie wordt van weinig klinisch belang geacht (3). Hyperlactatemie wordt voornamelijk gezien bij weefselhypoperfusie, maar kan ook worden gezien bij cephalische monsters, bloedmonsters met vertraging in de verwerking of bij patiënten die aanzienlijk worstelen tijdens of vlak voor de bloedafname (3). Studies hebben een tot 4-voudige verhoging aangetoond bij katten die onderworpen werden aan een 5-minuten durende worsteling met een gemiddelde lactatemie van 64 mg/dL (4). Deze kat was redelijk resistent en had een lichamelijk onderzoek voorafgaand aan de bloedafname. Bij het lichamelijk onderzoek werden geen tekenen van hypoperfusie waargenomen. Echocardiografie door een gediplomeerd veterinair cardioloog toonde een focale verdikking aan het basilaire septum, wat werd geïnterpreteerd, gebaseerd op de normale linker atrium grootte, als een vroege manifestatie van hypertrofische obstructieve cardiomyopathie. Oncologische behandelingsopties werden besproken en er werd gekozen voor bestralingstherapie gevolgd door brede chirurgische excisie. Een protocol van 20 dagelijkse fracties (maandag tot en met vrijdag gedurende 4 weken) met een spiraalvormig TomoTherapy apparaat (TomoTherapy Inc., Madison, WI) werd voorgeschreven. De kat zou elke avond na de behandeling en in het weekend met de eigenaars mee naar huis gaan.

Tabel 1. Hematologische veranderingen gezien bij een 9 jaar oude kat tijdens herhaalde anesthesie met propofol.

Voor CT-beeldvorming en bestralingsplanning werd de kat voorbehandeld met methadon (0,2 mg/kg IV) en werd algehele anesthesie geïnduceerd met alfaxalone (1,3 mg/kg) en midazolam (0,2 mg/kg IV). De kat werd geïntubeerd en de anesthesie werd gehandhaafd met sevofluraan in 100% zuurstof. De anesthesie verliep zonder problemen, maar bij het bijkomen werd hij erg dysforisch, probeerde met kracht het IV katheter verband te verwijderen en was agressief bij aanraking, gedurende 30-45 minuten. Ondanks het veranderen van de premedicatie naar butorfanol en dexmedetomidine, bleef de kat een onaanvaardbaar herstel vertonen na de anesthesie. Daarom werd besloten om alfaxalone uit te sluiten van het anesthesie inductie protocol.

Voor de vierde anesthesie gebeurtenis, werd de kat gepremediceerd met dexmedetomidine (2 mcg/kg IV), en de anesthesie werd geïnduceerd tot effect met propofol (Propoflo® 10 mg/ml; 4.3 mg/kg IV). De kat werd geïntubeerd en de anesthesie werd gehandhaafd met sevofluraan in 100% zuurstof. Het herstel verliep zonder problemen en dit protocol werd herhaald voor de volgende 11 behandelingen. Propofol dosis varieerde van 3,2 tot 6,4 mg / kg met een totale dosis van 387 mg (62,4 mg / kg) gebruikt voor anesthesie inductie over de 12 behandelingen. De gemiddelde tijd voor het handhaven van de anesthesie met sevofluraan inhalatiemiddel was 32 min. Aan het einde van week 3 werd prednisolon (0,2 mg/kg q24 h PO, en binnen 7 dagen afgebouwd tot q48 h) voorgeschreven als ontstekingsremmer vanwege de bezorgdheid van de eigenaar over een licht verminderde eetlust en lichte ontsteking op de bestralingsplaats.

Het volume van de verpakte cellen tijdens de eerste 3 weken van de behandeling varieerde tussen 36 en 43% (tabel 1). Afwijkingen in de serumchemie omvatten hyperlactatemie die varieerde van 24,5 tot 27,7 mg/dL (RI 5,4-15,3 mg/dL) en verhoogde ALT-activiteit die varieerde van 54 tot 101 U/L (RI 26-84 U/L). De kat behield een normaal activiteitenniveau en een normale eetlust thuis tot het einde van week 3, toen de eetlust begon af te nemen. Lichamelijk onderzoek toonde een heldere en alerte kat die matig weerstand bood en luidruchtig was in de omgang. Bij de presentatie op maandag van week 4, meldden de eigenaars echter een aanzienlijke lusteloosheid en een aanzienlijk verminderde eetlust gedurende het weekend. Bij lichamelijk onderzoek werd een rustige houding en een verminderd activiteitenniveau vastgesteld. De CBC toonde een celvolume van 22%, en een hemoglobineconcentratie van 7,6 g/dL (RI, 8-15 g/dL). Bloed uitstrijkjes microscopie toonde ~25-50% van de RBC’s bevatte Heinz lichaampjes (3+) met poikilocytose (1+), lichte rouleaux, lichte anisocytose, en echinocyten (2+) (figuur 1). Serumchemie was onopvallend met een lactaat van 11,5 mg/dL en ALT van 80 U/L. De aanwezigheid van anemie en Heinz lichaampjes werd vermoed als gevolg van herhaalde toedieningen van propofol gedurende de voorgaande 3 weken en de anesthesie werd voor die dag geannuleerd.

Figuur 1. Bloeduitstrijkje met 100× vergroting waarop rode bloedcellen met Heinz lichaampjes te zien zijn bij een kat na herhaalde toediening van propofol. Heinz lichaampjes aangegeven met pijlen.

De volgende dag was het volume van de verpakte cellen niet verder afgenomen (23%), zodat de bestralingsbehandelingen werden hervat, maar het anesthesieprotocol werd gewijzigd in midazolam (0,2 mg/kg IV) en ketamine getitreerd tot effect (6 mg/kg IV) voor anesthesie-inductie. Het herstel was echter onbevredigend, met ernstige ataxie, anorexie en langdurige sedatie. Vanwege de hoge dosis ketamine die nodig was voor intubatie, het slechte herstel en de bezorgdheid voor HCM bij deze kat, werd het anesthesie protocol opnieuw gewijzigd voor de overige behandelingen. Dexmedetomidine (1 mcg/kg IV) werd gegeven voor sedatie, gevolgd door sevofluraan kamer inductie, vervolgens intubatie en onderhoud op Sevofluraan in zuurstof. De eigenaars stelden een lichte verbetering vast van de activiteit en de eetlust vanaf dag 3 van week 4 (5 dagen na de laatste dosis propofol) en een voortdurende verbetering tijdens het weekend.

Wegens de overgeslagen bestraling, liep de behandeling over in een 5de week. Het verpakte celvolume op dag 1 van week 5 was 30% met 30.100 reticulocyten. Bloeduitstrijkje toonde matige anisocytose en echinocyten (1+) met geen vermelding van Heinz lichaampjes. De serumchemie was onopvallend met een lactaat van 11,5 mg/dL en een licht verhoogde ALT activiteit (136 U/L). De kat vertoonde een terugkeer van normale eetlust en activiteit volgens de eigenaars gedurende het weekend. Bij lichamelijk onderzoek werd een heldere, alerte kat waargenomen die opnieuw enige weerstand en vocalisatie vertoonde bij het hanteren.

Bij een hercontrole 2 weken na de laatste bestraling, was het gepakte celvolume 38% (Tabel 1) met lichte rouleaux, lichte anisocytose, <0,50% reticulocyten en geen melding van Heinz lichaampjes. Afwijkingen in de serumchemie waren hyperlactatemie (29 mg/dL) en verhoogde ALT-activiteit (88 U/L).

Discussie

Heinz bodies zijn insluitsels die zich binnen erytrocyten vormen na oxidatieve schade aan het globinegedeelte van het hemoglobinemolecuul. De oxidatieve schade resulteert in denaturatie en precipitatie van hemoglobine, met daaropvolgende binding van de geprecipiteerde moleculen aan het interne oppervlak van het erytrocytmembraan. De ontwikkeling van Heinz-lichaampjes kan resulteren in voortijdige fagocytose van aangetaste erytrocyten, met hemolytische anemie als gevolg. De rode bloedcellen (RBC’s) van katachtigen hebben relatief hoge concentraties van oxideerbare sulfhydrylgroepen en zijn dus bijzonder gevoelig voor de vorming van Heinz lichaampjes in combinatie met oxidatieve schade. Door een relatief tekort aan glucuronideconjugatie zijn ze ook minder goed in staat zich tegen oxidatieve schade te verdedigen. Tenslotte filtert de niet-sinusoïdale milt van katachtigen de Heinz body rode bloedcellen niet efficiënt uit (5). Oorzaken van oxidatie en de vorming van Heinz lichaampjes bij katten kunnen zijn: diabetes mellitus, lymfoom, hyperthyreoïdie, genetische enzymstoornissen, toxines, geneesmiddelen, en mineraal tekorten. Vanwege de Heinz lichaamsanemie vorming na herhaalde anesthesie en het ontbreken van diagnostiek die lymfeklierkanker, diabetes of hyperthyreoïdie ondersteunt, stelden wij de hypothese dat de anemie bij deze kat het gevolg was van de herhaalde toediening van propofol. Heinz Body vorming is een goed herkende bevinding na herhaalde propofol inducties bij katten (1, 2, 6).

Er zijn verschillende studies gepubliceerd die het effect van herhaalde anesthesie inductie met propofol of inductie en een CRI van propofol bij katten onderzoeken. De meeste studies hebben verklaard dat de herhaalde inductie van anesthesie met propofol bij katten een lichte productie van het lichaam van Heinz kan veroorzaken, maar geen klinische verschijnselen en daarom van weinig klinisch belang is. Echter, de studie die een CRI omvatte stopte de studie vroegtijdig vanwege de significante klinische verschijnselen. Het verschil in deze studieresultaten kan verband houden met de totale dosis die de katten kregen gedurende de duur van de studie.

De studie van Matthews die een dosis van 10 mg/kg propofol gebruikte op 3 opeenvolgende dagen bij 10 katten en een lichte toename zag van het aantal Heinz lichaampjes tot 1+ (<5%) maar dit klinisch onbelangrijk achtte (6). In een studie van Bley werden 13 katten geïnduceerd met 6,3 mg/kg propofol per dag gedurende 5 opeenvolgende dagen. Deze eerste groep vertoonde geen klinisch significante afname in hematocriet- of hemoglobineconcentraties. Een tweede groep van 24 katten werd geïnduceerd en met 4,7 mg/kg propofol 12 keer gedurende 19 dagen voor een totaal van 56,4 mg/kg. Deze tweede groep vertoonde een statistisch significante daling in deze parameters na behandeling 6 en 12 vanaf de uitgangswaarde. Er werden ook lage aantallen Heinz lichaampjes vastgesteld in beide groepen. De auteurs concludeerden echter opnieuw dat “herhaalde propofol-geassocieerde kortdurende anesthesie niet leidt tot klinisch relevante hematologische veranderingen bij katten die kortdurende radiotherapie ondergaan” (2).

Hoewel, in een studie van Andress, kregen zes katten propofol voor inductie plus een CRI van propofol. De katten kregen herhaalde inductiedoses (6 mg/kg IV), evenals een CRI van propofol (0,2-0,3 mg/kg/min gedurende 30 min) gedurende maximaal 7 opeenvolgende dagen. In deze studie werd bij geen enkele kat hemolyse of anemie gevonden, maar wel een verhoogde hersteltijd van ~25 min na dag 2, klinische tekenen van malaise, anorexie, en/of diarree op dag 5, 6, en/of 7, verhoogde Heinz lichaamsvorming tot 22-31% op dag 7, en gezichtsoedeem bij 2 katten (1). Andress merkt in zijn studie op dat de vorming van Heinz lichaampjes aanzienlijk toenam op dag 4, wat correleerde met een totale dosis van 40-60 mg/kg, vergelijkbaar met wat gezien is bij de kat in dit gevalrapport. Hoewel in deze studie geen hemolytische anemie werd vastgesteld, werden de parameters van de rode bloedcellen niet gemeten na het staken van de toediening van propofol. Een afname van de levensduur van de rode bloedcellen secundair aan de vorming van Heinz lichaampjes met als gevolg regeneratieve anemie kan pas enkele dagen na het stoppen met propofol zijn gedetecteerd. Geen van de bovengenoemde studies volgde de katten na het stoppen van het gebruik van propofol om de tijdlijn voor het oplossen van de Heinz lichaampjes te bepalen.

Hoewel een oorzakelijk verband niet kan worden bewezen, suggereert deze casus dat bij bepaalde katten, de Heinz lichaampjes vorming geassocieerd met herhaalde toediening van propofol klinisch relevant kan worden en bloedarmoede kan induceren met bijbehorende klinische verschijnselen. Dit kan verband houden met de duur en de totale dosis propofol die de kat krijgt en kan een verklaring zijn voor de variatie in de vorming van Heinz lichaampjes en het ontbreken van anemie die in de eerdere studies werd gezien (1, 2, 6). Matthews studie duurde slechts 3 dagen met een totale dosis van 30 mg/kg en zag minimale hematologische veranderingen. In de studie van Bley had de eerste groep een lagere dosis maar een langere duur (respectievelijk 6,3 mg/kg en 5 dagen), wat neerkomt op een vergelijkbare totale dosis van 31,5 mg/kg en ook hier werden minimale veranderingen waargenomen. De tweede groep had echter een duur van 12 behandelingen gedurende 19 dagen met een totale dosis van 56,4 mg/kg. Met deze verhoogde dosis en duur, vertoonden de katten statistisch significante veranderingen in hematologische waarden, maar geen die door de auteur klinisch significant werden geacht. Echter, de Andress studie zag zulke significante klinische veranderingen binnen 4 dagen toen de totale dosis 40-60 mg/kg bereikte, dat de studie werd gestopt voor de geplande duur van 10 dagen vanwege de ernst van deze klinische verschijnselen. Deze studies ondersteunen het idee dat de totale gecumuleerde dosis en de duur van de toediening van propofol belangrijke factoren kunnen zijn bij de vorming van Heinz-lichaampjes als gevolg van de toediening van propofol. Geen van deze studies had een lange termijn follow-up om te kijken naar anemie of het verdwijnen van de Heinz lichaampjes. Er werden geen andere belangrijke veranderingen aangebracht bij de kat in dit geval gedurende deze periode en de bestraling werd voortgezet met slechts 1 dag vertraging, dus wij geloven dat de verbeteringen in hematologische en klinische status direct geassocieerd zijn met het stoppen van de toediening van propofol. Wij melden ook dat er binnen 4 dagen na de laatste toediening van propofol een verbetering van de klinische symptomen optrad en dat deze binnen 1 week na het staken van de toediening van propofol volledig verdwenen waren. Dus, Heinz lichaam anemie als gevolg van herhaalde toediening van propofol kan klinisch relevant zijn en kan een verandering in het protocol bij bepaalde katten nodig maken. Een totale dosis van meer dan 40 mg/kg tijdens de duur van de behandeling kan een factor zijn die bijdraagt aan de vorming van het Heinz lichaam. Ook kan het stoppen van de toediening van propofol de anemie van het Heinz lichaam oplossen binnen een korte periode van 4-7 dagen.

Data Availability Statement

De originele bijdragen gepresenteerd in de studie zijn opgenomen in het artikel/aanvullend materiaal, verdere vragen kunnen worden gericht aan de corresponderende auteur(s).

Ethics Statement

Toestemming werd verkregen van de eigenaren voorafgaand aan het schrijven en indienen van dit case report.

Author Contributions

CB assisteerde bij case management en schreef het manuscript. LS was verantwoordelijk voor het primaire klinische management van de casus. CA was betrokken bij de klinische pathologie van de casus en schreef delen van het manuscript. Alle auteurs hebben de definitieve versie van het manuscript kritisch beoordeeld en goedgekeurd.

Conflict of Interest

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.