Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX22
Werkingsmechanisme
Perampanel is een first-in-class selectieve, niet-competitieve antagonist van de ionotrope α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoolpropionzuur (AMPA) glutamaatreceptor op post-synaptische neuronen. Glutamaat is de primaire excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel en is betrokken bij een aantal neurologische aandoeningen die worden veroorzaakt door neuronale overexcitatie. Aangenomen wordt dat de activering van AMPA-receptoren door glutamaat verantwoordelijk is voor de meeste snelle excitatoire synaptische overdracht in de hersenen. In in vitro studies concurreerde perampanel niet met AMPA voor binding aan de AMPA-receptor, maar de binding van perampanel werd verdrongen door niet-concurrerende AMPA-receptorantagonisten, wat erop wijst dat perampanel een niet-concurrerende AMPA-receptorantagonist is. In vitro remde perampanel de AMPA-geïnduceerde (maar niet de NMDA-geïnduceerde) stijging van het intracellulaire calcium. In vivo verlengde perampanel de aanvalslatentie aanzienlijk in een AMPA-geïnduceerd aanvalsmodel.
Het precieze mechanisme waardoor perampanel zijn anti-epileptische effecten bij de mens uitoefent, moet nog volledig worden opgehelderd.
Farmacodynamische effecten
Een farmacokinetisch-farmacodynamische (werkzaamheids)analyse werd uitgevoerd op basis van de gepoolde gegevens van de 3 werkzaamheidstests voor partieel-onset aanvallen. Daarnaast werd een farmacokinetisch-farmacodynamische (werkzaamheids)analyse uitgevoerd in één werkzaamheidsonderzoek voor primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. In beide analyses is blootstelling aan perampanel gecorreleerd met vermindering van de aanvalsfrequentie.
Psychomotorische prestaties
Eenmalige en meervoudige doses van 8 mg en 12 mg verminderden de psychomotorische prestaties bij gezonde vrijwilligers op een dosisgerelateerde manier. De effecten van perampanel op complexe taken zoals rijvaardigheid waren additief of supra-additief aan de verslechterende effecten van alcohol. Psychomotorische prestatietests keerden binnen 2 weken na stopzetting van de perampanel-dosering terug naar de uitgangswaarde.
Cognitieve functie
In een onderzoek met gezonde vrijwilligers naar de effecten van perampanel op alertheid en geheugen met behulp van een standaardbatterij van beoordelingen, werden geen effecten van perampanel gevonden na enkelvoudige en meervoudige doses van perampanel tot 12 mg/dag.
In een placebogecontroleerde studie uitgevoerd bij adolescente patiënten werden voor perampanel geen significante veranderingen in cognitie waargenomen ten opzichte van placebo, zoals gemeten door Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score. In de open-label uitbreiding werden geen significante veranderingen waargenomen in de globale CDR-systeemscore na 52 weken behandeling met perampanel (zie rubriek 5.1 Pediatrische populatie).
In een open-label ongecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij pediatrische patiënten werden geen klinisch belangrijke veranderingen in cognitie ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals gemeten door ABNAS, waargenomen na adjunctieve perampaneltherapie (zie rubriek 5.
Waakzaamheid en stemming
De mate van alertheid (opwinding) daalde op een dosisgerelateerde manier bij gezonde proefpersonen die perampanel toegediend kregen van 4 tot 12 mg/dag. De stemming verslechterde alleen na een dosis van 12 mg/dag; de veranderingen in stemming waren klein en weerspiegelden een algemene verlaging van de alertheid. Meervoudige toediening van perampanel 12 mg/dag versterkte ook de effecten van alcohol op waakzaamheid en alertheid, en verhoogde niveaus van woede, verwarring en depressie, zoals beoordeeld met behulp van de Profile of Mood State 5-punts beoordelingsschaal.
Cardiale elektrofysiologie
Perampanel verlengde het QTc-interval niet bij toediening in dagelijkse doses tot 12 mg/dag, en had geen dosisgerelateerd of klinisch belangrijk effect op de QRS-duur.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Partieel beginnende aanvallen
De werkzaamheid van perampanel bij partieel beginnende aanvallen werd vastgesteld in drie, 19 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische onderzoeken met adjunctieve therapie bij volwassen en adolescente patiënten. De patiënten hadden partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie en werden niet voldoende gecontroleerd met één tot drie gelijktijdige AED’s. Tijdens een basislijnperiode van 6 weken moesten de patiënten meer dan vijf aanvallen hebben, zonder dat de aanvalsvrije periode meer dan 25 dagen bedroeg. In deze drie onderzoeken hadden de patiënten een gemiddelde duur van de epilepsie van ongeveer 21,06 jaar. Tussen 85,3% en 89,1% van de patiënten gebruikten twee tot drie gelijktijdige AED’s met of zonder gelijktijdige nervus vagus stimulatie.
Twee studies (studie 304 en 305) vergeleken doses perampanel 8 en 12 mg/dag met placebo en de derde studie (studie 306) vergeleek doses perampanel 2, 4 en 8 mg/dag met placebo. In alle drie de onderzoeken werden de patiënten na een basislijnfase van 6 weken om de baseline-aanvalsfrequentie vast te stellen voorafgaand aan de randomisatie, gerandomiseerd en getitreerd naar de gerandomiseerde dosis. Tijdens de titratiefase in alle drie de onderzoeken werd de behandeling gestart met 2 mg/dag en verhoogd in wekelijkse stappen van 2 mg/dag tot de doeldosis. Patiënten bij wie onverdraaglijke bijwerkingen optraden, konden op dezelfde dosis blijven of hun dosis werd verlaagd tot de eerder getolereerde dosis. In alle drie de onderzoeken werd de titratiefase gevolgd door een onderhoudsfase van 13 weken, waarin de patiënten op een stabiele dosis perampanel moesten blijven.
De gepoolde 50% responderpercentages waren placebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% en 12 mg 35%. Een statistisch significant effect op de vermindering van de 28-daagse aanvalsfrequentie (basislijn tot behandelfase) in vergelijking met de placebogroep werd waargenomen met behandeling met perampanel in doses van 4 mg/dag (studie 306), 8 mg/dag (studies 304, 305 en 306), en 12 mg/dag (studies 304 en 305). De 50% responderpercentages in de 4 mg, 8 mg en 12 mg groepen waren respectievelijk 23,0%, 31,5% en 30,0% in combinatie met enzym-inducerende anti-epileptica en waren 33,3%, 46,5% en 50,0% wanneer perampanel werd gegeven in combinatie met niet-enzym-inducerende anti-epileptica. Deze studies tonen aan dat eenmaal daagse toediening van perampanel in doses van 4 mg tot 12 mg significant doeltreffender was dan placebo als aanvullende behandeling bij deze populatie.
Gegevens uit placebogecontroleerde studies tonen aan dat verbetering van de aanvalscontrole wordt waargenomen met een eenmaal daagse dosis perampanel van 4 mg en dat dit voordeel wordt versterkt naarmate de dosis wordt verhoogd tot 8 mg/dag. Er werd geen werkzaamheidsvoordeel waargenomen bij een dosis van 12 mg in vergelijking met een dosis van 8 mg in de totale populatie. Voordeel bij de dosis van 12 mg werd waargenomen bij sommige patiënten die de dosis van 8 mg verdroegen en wanneer de klinische respons op die dosis onvoldoende was. Een klinisch zinvolle vermindering van de aanvalsfrequentie ten opzichte van placebo werd al in de tweede week van de dosering bereikt, toen de patiënten een dagelijkse dosis van 4 mg bereikten.
1,7 tot 5,8% van de patiënten die perampanel kregen in de klinische studies werd aanvalsvrij tijdens de onderhoudsperiode van 3 maanden, vergeleken met 0%-1.0% op placebo
Open-label uitbreidingsonderzoek
Zevenennegentig procent van de patiënten die de gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met partieel beginnende aanvallen voltooiden, werden ingeschreven in het open-label uitbreidingsonderzoek (n = 1186). Patiënten uit de gerandomiseerde studie werden overgezet op perampanel gedurende 16 weken, gevolgd door een langdurige onderhoudsperiode (≥ 1 jaar). De gemiddelde gemiddelde dagelijkse dosis bedroeg 10,05 mg.
Primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen
Perampanel als aanvullende therapie bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie die primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen hebben, werd vastgesteld in een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (studie 332). In aanmerking komende patiënten met een stabiele dosis van 1 tot 3 AED’s die ten minste 3 primaire gegeneraliseerde tonische-clonische aanvallen hadden tijdens de basislijnperiode van 8 weken, werden gerandomiseerd naar perampanel of placebo. De populatie omvatte 164 patiënten (perampanel N = 82, placebo N = 82). De patiënten werden gedurende vier weken getitreerd tot een streefdosis van 8 mg per dag of de hoogste getolereerde dosis en werden nog eens 13 weken behandeld op het laatste dosisniveau dat aan het einde van de titratieperiode was bereikt. De totale behandelingsperiode bedroeg 17 weken. Het studiegeneesmiddel werd eenmaal daags toegediend.
Het 50% primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen responderpercentage tijdens de onderhoudsperiode was significant hoger in de perampanel-groep (58,0%) dan in de placebogroep (35,8%), P = 0,0059. Het 50% responderpercentage bedroeg 22,2% in combinatie met enzyminducerende anti-epileptica en 69,4% wanneer perampanel werd toegediend in combinatie met niet-enzyminducerende anti-epileptica. Het aantal perampanel-patiënten dat enzyminducerende anti-epileptica gebruikte was klein (n = 9). De mediane procentuele verandering in primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvalsfrequentie per 28 dagen tijdens de Titratie- en Onderhoudsperiode (gecombineerd) ten opzichte van Prerandomisatie was groter met perampanel (-76,5%) dan met placebo (-38,4%), P < 0,0001. Tijdens de onderhoudsperiode van 3 maanden werd 30,9% (25/81) van de patiënten op perampanel in de klinische studies vrij van PGTC-aanvallen, vergeleken met 12,3% (10/81) op placebo.
Andere subtypes van idiopathische gegeneraliseerde aanvallen
De werkzaamheid en veiligheid van perampanel bij patiënten met myoclonische aanvallen zijn niet vastgesteld. De beschikbare gegevens zijn onvoldoende om conclusies te trekken.
De werkzaamheid van perampanel bij de behandeling van absence-aanvallen is niet aangetoond.
In studie 332, bij patiënten met PGTC-aanvallen die ook concomitante myoclonische aanvallen hadden, werd vrijheid van aanvallen bereikt bij 16,7% (4/24) op perampanel, vergeleken met 13,0% (3/23) bij degenen die placebo kregen. Bij patiënten met gelijktijdige absence aanvallen, werd vrijheid van aanvallen bereikt bij 22,2% (6/27) op perampanel vergeleken met 12,1% (4/33) op placebo. Vrijheid van alle aanvallen werd bereikt bij 23,5% (19/81) van de patiënten op perampanel, vergeleken met 4,9% (4/81) van de patiënten op placebo.
Open label uitbreidingsfase
Van de 140 patiënten die Studie 332 voltooiden, waren 114 patiënten (81,4%) in de uitbreidingsfase terechtgekomen. Patiënten uit de gerandomiseerde studie werden overgezet op perampanel gedurende 6 weken, gevolgd door een langdurige onderhoudsperiode (≥ 1 jaar). In de verlengingsfase had 73,7% (84/114) van de patiënten een modale dagelijkse dosis perampanel van meer dan 4 tot 8 mg/dag en 16,7% (19/114) had een modale dagelijkse dosis van meer dan 8 tot 12 mg/dag. Een afname in PGTC-aanvalsfrequentie van ten minste 50% werd gezien bij 65,9% (29/44) van de patiënten na 1 jaar behandeling tijdens de verlengingsfase (ten opzichte van hun aanvallenfrequentie vóór de perampanel-baseline). Deze gegevens waren consistent met die voor de procentuele verandering in de aanvalsfrequentie en toonden aan dat het percentage PGTC-responders van 50% over het algemeen stabiel was in de loop van de tijd vanaf ongeveer week 26 tot het einde van jaar 2. Vergelijkbare resultaten werden gezien wanneer alle aanvallen en absence versus myoclonische aanvallen werden geëvalueerd in de tijd.
Omzetting naar monotherapie
In een retrospectieve studie van de klinische praktijk, converteerden 51 patiënten met epilepsie die perampanel kregen als aanvullende behandeling, naar perampanel monotherapie. De meerderheid van deze patiënten had een voorgeschiedenis van partiële beginnende aanvallen. Van hen stapten 14 patiënten (27%) in de daaropvolgende maanden weer over op aanvullende therapie. Vierendertig (34) patiënten werden gedurende ten minste 6 maanden gevolgd en van hen bleven 24 patiënten (71%) gedurende ten minste 6 maanden perampanel monotherapie gebruiken. Tien (10) patiënten werden gedurende ten minste 18 maanden gevolgd en van hen bleven 3 patiënten (30%) ten minste 18 maanden op perampanel monotherapie.
Populatie bij kinderen
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting uitgesteld om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Fycompa in een of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij therapieresistente epilepsieën (lokaliseringsgerelateerde en leeftijdsgerelateerde epilepsiesyndromen) (zie rubriek 4.2 voor informatie over adolescenten- en pediatrisch gebruik).
De drie spilale dubbelblinde placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken includeerden 143 adolescenten tussen de leeftijd van 12 en 18 jaar. De resultaten bij deze adolescenten waren vergelijkbaar met die bij de volwassen populatie.
Studie 332 includeerde 22 adolescenten tussen de 12 en 18 jaar. De resultaten bij deze adolescenten waren vergelijkbaar met die bij de volwassen populatie.
Een 19 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een open-label verlengingsfase (Studie 235) werd uitgevoerd om de kortetermijneffecten op cognitie te beoordelen van Fycompa (streefdoseringsbereik van 8 tot 12 mg eenmaal daags) als aanvullende therapie bij 133 (Fycompa n = 85, placebo n = 48) adolescente patiënten, in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar, met onvoldoende gecontroleerde partieel-onset aanvallen. De cognitieve functie werd beoordeeld met de Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score, een samengestelde score afgeleid van 5 domeinen die het Aandachtsvermogen, de Continuïteit van de Aandacht, de Kwaliteit van het Episodisch Secundair Geheugen, de Kwaliteit van het Werkgeheugen, en de Snelheid van het Geheugen testen. De gemiddelde verandering (SD) vanaf de uitgangswaarde tot het einde van de dubbelblinde behandeling (19 weken) in CDR System Global Cognition t-Score was 1,1 (7,14) in de placebogroep en (min) -1,0 (8,86) in de perampanelgroep, met het verschil tussen de behandelingsgroepen in LS-gemiddelde (95% CI) = (min) -2,2 (-5,2, 0,8). Er was geen statistisch significant verschil tussen de behandelingsgroepen (p = 0,145). CDR System Global Cognition t-Scores voor placebo en perampanel waren 41,2 (10,7) en 40,8 (13,0), respectievelijk op de uitgangswaarde. Voor patiënten met perampanel in de open-label verlenging (n = 112), was de gemiddelde verandering (SD) van uitgangswaarde tot einde van de open-label behandeling (52 weken) in CDR System Global Cognition t-Score (min) -1,0 (9,91). Dit was niet statistisch significant (p = 0,96). Na maximaal 52 weken behandeling met perampanel (n = 114) werd geen effect op de botgroei waargenomen. Na maximaal 104 weken behandeling (n = 114) werden geen effecten op gewicht, lengte en seksuele ontwikkeling gezien.
Een open-label, ongecontroleerde studie (Studie 311) werd uitgevoerd om de blootstellingseffectiviteitsrelatie van perampanel als aanvullende therapie te beoordelen bij 180 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 11 jaar) met inadequaat gecontroleerde partiële beginnende aanvallen of primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden gedurende 11 weken getitreerd tot een streefdosis van 8 mg/dag of de maximaal getolereerde dosis (niet meer dan 12 mg/dag) voor patiënten die geen gelijktijdig CYP3A-inducerende anti-epileptica gebruikten (carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine en fenytoïne) of 12 mg/dag of de maximaal getolereerde dosis (niet meer dan 16 mg/dag) voor patiënten die een gelijktijdig CYP3A-inducerend anti-epilepticum gebruikten. De dosis perampanel die aan het einde van de titratie werd bereikt, werd gedurende 12 weken gehandhaafd (voor een totale blootstelling van 23 weken) bij de voltooiing van de kernstudie. Patiënten die deelnamen aan de verlengingsfase werden nog eens 29 weken behandeld voor een totale blootstellingsduur van 52 weken.
Bij patiënten met partiële beginnende aanvallen (n = 148 patiënten) waren de mediane verandering in aanvalsfrequentie per 28 dagen, het 50% of meer responderpercentage, en het aanvalsvrije percentage na 23 weken behandeling met perampanel respectievelijk -40,1%, 46,6% (n = 69/148), en 11,5% (n = 17/148), voor totale partiële beginnende aanvallen. De behandelingseffecten op de mediane afname van de aanvalsfrequentie (weken 40-52: n = 108 patiënten, -69,4%), 50% responderpercentage (weken 40-52: 62,0%, n = 67/108), en aanvalsvrij percentage (weken 40-52: 13,0%, n = 14/108) werden bestendigd na 52 weken behandeling met perampanel.
In een subset van patiënten met partieel beginnende aanvallen met secundair gegeneraliseerde aanvallen (n = 54 patiënten) waren de overeenkomstige waarden -58,7%, 64,8% (n = 35/54), respectievelijk 18,5% (n = 10/54), voor secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De behandelingseffecten op de mediane vermindering van de aanvalsfrequentie (weken 40-52: n = 41 patiënten, -73,8%), 50% responderpercentage (weken 40-52: 80,5%, n = 33/41), en aanvalsvrij percentage (weken 40-52: 24,4%, n = 10/41) werden bestendigd na 52 weken behandeling met perampanel.
Bij patiënten met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (n = 22 patiënten, waarvan 19 patiënten in de leeftijd van 7<12 jaar en 3 patiënten in de leeftijd van 4<7 jaar), waren de mediane verandering in aanvalsfrequentie per 28 dagen, het 50% of meer responderpercentage, en het aanvalsvrije percentage respectievelijk -69,2%, 63,6% (n = 14/22), en 54,5% (n = 12/22). De behandelingseffecten op de mediane afname van de aanvalsfrequentie (weken 40-52: n = 13 patiënten, -100,0%), het 50%-responderpercentage (weken 40-52: 61,5%, n = 8/13), en het aanvalsvrije percentage (weken 40-52: 38,5%, n = 5/13) bleven aanhouden na 52 weken behandeling met perampanel. Deze resultaten moeten met voorzichtigheid worden beschouwd, aangezien het aantal patiënten zeer klein is.
Gelijkaardige resultaten werden verkregen in een subset van patiënten met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen van idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (IGE) (n = 19 patiënten, met 17 patiënten van 7-<12 jaar en 2 patiënten van 4-<7 jaar; de overeenkomstige waarden waren respectievelijk -56,5%, 63,2% (n = 12/19), en 52,6% (n = 10/19). De behandelingseffecten op de mediane vermindering van de aanvalsfrequentie (weken 40-52: n = 11 patiënten, -100,0%), 50% responderpercentage (weken 40-52: 54,5%, n = 6/11), en aanvalsvrij percentage (weken 40-52: 36,4%, n = 4/11) werden bestendigd na 52 weken behandeling met perampanel. Deze resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid worden bekeken omdat het aantal patiënten zeer klein is.