In 1276 trouwde Tommasa, de enige dochter van Gualtieri, graaf van Palearia, Manoppello en andere kastelen, met Subiaco, graaf van Teate. Hun enige dochter, Maria, trouwde in 1340 met Napoleone Orsini en bracht aan hem alle bezittingen en titels van haar moeder. Napoleone Orsini verwierf op zijn manier grote gebieden in Abruzzo en werd bekend als de graaf van Manoppello, San Valentino en Palearia. Vanaf die tijd was de familie Orsini van groot belang in de geschiedenis van Abruzzo.
In 1405 verloren de Orsini’s Manoppello, Turri, Letto, Casale in Contrada, Roccamorice en Manerio, Deze vetes werden verkocht aan Chieti. Het jaar daarop verloren zij ook Guardiagrele. In 1438 was Niccolò Orsini (van Pier Giovanni Paolo, zoon van Napoleone III Orsini) heer van Manoppello.In 1450 was Orso Orsini, de laatst levende broer van Giovan Paolo, heer van Manoppello, en kreeg van koning Alfonso d’Aragona ook de Valle Siciliana en San Valentino.Het grote graafschap Manoppello omvatte in die tijd ook Rocca Montepiano, Pretoro, Fara Filiorum Petri, Rapino.
In de tweede helft van de 15e eeuw werden de Orsini’s beschouwd als rebellen en beroofd van hun leengoederen die in 1470 officieel aan de stad Chieti werden overgedragen. Pardo Orsini kon zijn leengoederen weer in bezit krijgen, maar ze gingen uiteindelijk weer verloren toen Karel VIII in 1495 naar Italië afreisde. Hij behield alleen nog de Valle Siciliana en enkele kleinere leengoederen.
In 1523 deed hij ook definitief afstand van de Valle Siciliana en werd hij aanhanger van Frans I van Frankrijk, in de strijd van deze laatste koning met keizer Karel V. In 1527 kwam Manoppello, enige tijd weer onder de Orsini’s, weer in handen van hun rivalen, de Colonnas. De Orsini’s bleven achter met Guardiagrele en enkele andere leengoederen. Camillo Pardo Orsini trok zich terug in een privé-leven in Rome, waar hij op 27 maart 1553 overleed. De Orsini lijn van Manoppello en Valle Siciliana stierf uit met zijn dood.