Hepatic veno-occlusive disease–liver toxicity syndrome after bone marrow transplantation

Hepatic veno-occlusive disease (VOD) is de meest voorkomende levensbedreigende complicatie van preparative-regimen-gerelateerde toxiciteit voor beenmergtransplantatie (BMT). De frequentie van VOD varieert sterk, van 1-2% in centra waar pediatrische BMT voor thalassemie wordt uitgevoerd tot meer dan 50% in sommige centra waar BMT voor hematologische maligniteiten wordt uitgevoerd. De term levertoxiciteitssyndroom is een klinisch-pathologische definitie die het scala aan histopathologie binnen de levervenulen en de omliggende sinusoïden en hepatocyten omvat. Deze histologische afwijkingen worden statistisch in verband gebracht met een klinisch syndroom van geelzucht, ascites en pijnlijke hepatomegalie dat zich vroeg na de transplantatie ontwikkelt. Nieuwere modaliteiten die de nauwkeurigheid kunnen bevorderen zijn transveneuze leverbiopsie met bepaling van de gradiënt tussen de ingeklemde en de vrije veneuze leverdruk, en meting van bloedstollingscomponenten, met name proteïne C-niveaus. Analyses van klinische risicofactoren voor VOD worden bemoeilijkt door het ontbreken van een duidelijke risicohiërarchie bij het vergelijken van heterogene patiëntenpopulaties, de methoden van patiëntenselectie en keuze van controles, en de vraag of de analyse univariaat of multivariaat is. Prospectieve multivariate analyses tonen aan dat het risico op het ontwikkelen van levertoxiciteit onafhankelijk gecorreleerd is met de intensiteit van de conditioneringstherapie, virale hepatitis vóór de transplantatie, het gebruik van antimicrobiële therapie met acyclovir, amfotericine of vancomycine (als gevolg van koorts), en verkeerd gematchte of niet-verwante allogene mergtransplantaten. Deze analyses plus morfologische en biochemische gegevens ondersteunen de hypothese dat VOD wordt veroorzaakt door cytoreductief letsel aan hepatocyten en endotheel in zone drie van de leveracinus, en op zijn beurt sterk wordt beïnvloed door factoren die het vrijkomen van tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa) induceren, wat leidt tot versterking of activering van de coagulatie met obstructie van de leversinusoïden en -veneulen. Farmacokinetische metingen van busulfan als conditioneringsmiddel tonen een correlatie aan tussen hoge steady-state busulfanspiegels en levertoxiciteit en suggereren dat veiligere en/of efficiëntere plasma busulfanconcentraties kunnen worden verkregen door individuele dosisaanpassingen en door het wijzigen van het toedieningsschema. Conservatieve therapie van ernstige VOD, waaronder het gebruik van peritoneale-pleurale shunts ter verlichting van ascites, is onbevredigend. Resultaten van profylactische studies gericht op het voorkomen van VOD door heparine of prostaglandine E1 wijzen op aanzienlijke verschillen met toxiciteit en werkzaamheid. Het gebruik van de TNF-alfa blokker, pentoxifylline, heeft ook veelbelovend aangetoond in het verminderen van VOD. Een statistisch model dat patiënten voorspelt die waarschijnlijk een ongunstig resultaat van VOD zullen hebben, is gebruikt om premorbide patiënten te selecteren voor veelbelovende nieuwe therapeutische modaliteiten, zoals recombinant weefselplasminogeenactivator.