IgG4-gerelateerde ziekte: wat een hematoloog moet weten| Haematologica

Abstract

IgG4-gerelateerde ziekte is een fibro-inflammatoire aandoening die vrijwel elk orgaansysteem kan aantasten. Veel voorkomende presentaties zijn grote speeksel- en lacrimale kliervergroting, orbitale aandoeningen, auto-immuun pancreatitis, retroperitoneale fibrose en tubulointerstitiële nefritis. Dit overzicht richt zich op de hematologische manifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte, waaronder lymfadenopathie, eosinofilie, en polyklonale hypergammaglobulinemie. De ziekte kan gemakkelijk worden gemist door argeloze hematologen, omdat patiënten zich kunnen presenteren met klinische problemen die aandoeningen imiteren zoals de multicentrische ziekte van Castleman, lymfomen, plasmacelneoplasma’s en hypereosinofiele syndromen. Wanneer IgG4-gerelateerde ziekte wordt vermoed, zijn serumeiwitelektroforese en IgG-subklassen nuttig als eerste tests, maar een duidelijke histologische diagnose is essentieel zowel om de diagnose te bevestigen als om mimikatoren uit te sluiten. De centrale histopathologische kenmerken zijn een dicht, polyklonaal, lymfoplasmacytisch infiltraat verrijkt met IgG4-positieve plasmacellen (met een IgG4/IgG-verhouding >40%), storiforme fibrose, en obliteratieve flebitis. Belangrijk voor hematologen is dat de laatste twee kenmerken in alle weefsels worden gezien, behalve in beenmerg en lymfeklieren, waardoor deze twee plaatsen suboptimaal zijn voor histologische bevestiging. Veel patiënten hebben een indolent verloop en reageren goed op de behandeling, maar een aanzienlijk deel kan zeer morbide of fatale complicaties vertonen, zoals periaortitis, ernstige retroperitoneale fibrose of pachymeningitis. Corticosteroïden zijn doeltreffend maar veroorzaken nieuwe of verergerende diabetes bij ongeveer 40% van de patiënten. De initiële respons op rituximab is hoog, maar duurzame remissies zijn zeldzaam. In zeldzame gevallen van ernstige, refractaire ziekte kunnen intensievere lymfoomchemotherapieregimes nodig zijn, en gerichte therapie tegen plasmablasten, IgE en andere biomarkers van de ziekte moeten verder worden onderzocht.

Voorbeeld

Een 80-jarige Koreaanse man werd doorverwezen voor evaluatie van chronische lymfadenopathie, eosinofilie en polyklonale hypergammaglobulinemie. Hij had abdominale pijn sinds de jaren 1970 en aanvankelijk werd gedacht dat hij de ziekte van Crohn had, vervolgens gecompliceerd door idiopathische gemeenschappelijke galwegvernauwing. In de jaren ’90 werd bij hem op computertomografie een niermassa gevonden, waarvan men vermoedde dat het lymfeklierkanker was, maar nadat de massa was weggesneden, bleek de histologie overeen te komen met multifocale fibrosclerose. Op het moment van verwijzing toonde zijn lichamelijk onderzoek een lage, stevige, licht vergrote, linker submandibulaire klier, geen lacrimale klierzwelling, en meerdere 2 cm of kleinere zachte inguinale lymfeklieren bilateraal. Zijn aantal witte bloedcellen bedroeg 8,3×109/L, het aantal eosinofielen 2,0×109/L (normale waarden <0,7×109/L), de creatinineconcentratie 140 μmol/L, totaal eiwit 87 g/L (normale waarden <82 g/L), met een polyklonale verhoging van gamma-globulinen op serumeiwitelektroforese van 20,5 g/L (normale waarden <14 g/L), en totaal IgG van 28.9 g/L (normale waarden <18,5 g/dL).

Inleiding

Immunoglobuline G4-gerelateerde ziekte (IgG4-RD) is een chronische immuungemedieerde ziekte die zich kan presenteren met tumefactieve laesies, fibrose, en een polyklonaal IgG4-positief (IgG4) plasmacel-verrijkt infiltraat in bijna elke anatomische site. In veel centra wordt de systemische therapie geleid door reumatologen, maar bijna elk medisch, chirurgisch en pathologisch specialisme moet zich bewust zijn van deze entiteit en zijn proteïsche manifestaties. Betrokkenheid van bloedvormende en lymfoïde organen, zich uitend in lymfadenopathie, eosinofilie en polyklonale hypergammaglobulinemie, komt vaak voor en IgG4-RD bootst vaak andere hematologische aandoeningen na zoals de multicentrische ziekte van Castleman, lymfomen, plasmacelneoplasma, en hypereosinofiele syndromen (HES). Dit overzicht geeft een overzicht van IgG4-RD met de nadruk op aspecten die het meest relevant zijn voor de klinische hematologie.

In het begin van de jaren 2000, tijdens het zoeken naar niet-invasieve biomarkers om scleroserende (auto-immuun) pancreatitis te onderscheiden van pancreaskanker, merkten Japanse onderzoekers een snel bewegende band op in het beta-gamma gebied van de serum proteïne elektroforese van patiënten met scleroserende pancreatitis. Deze band vertegenwoordigde een duidelijk verhoogd serum IgG4.1 Vervolgens werden overvloedige polyklonale IgG4 plasmacellen gevonden binnen een lymfoplasmacytair infiltraat in weefselmonsters van patiënten met auto-immune pancreatitis en in omliggende weefsels, waaronder de lever en de galblaas.2 Toen deze entiteit eenmaal erkend werd als een aparte ziekte met karakteristieke histologische kenmerken, bleken vele historisch “idiopathische” en gelijknamige aandoeningen zoals multifocale fibrosclerose (mediastinale en retroperitoneale fibrose), Kuttner tumor (chronische scleroserende sialadenitis) en Reidel thyroiditis (houtachtige infiltratie van de schildklier) deel uit te maken van het IgG4-RD spectrum.3 In de begindagen van de ontdekking werden talrijke namen voorgesteld, waaronder “IgG4-gerelateerde scleroserende ziekte”, “IgG4-gerelateerde systemische ziekte”, “IgG4-gerelateerd multi-orgaan lymfoproliferatief syndroom” en “systemisch IgG4-gerelateerd plasmacytisch syndroom”. Een internationale groep onderzoekers, voornamelijk uit Japan, de VS en Europa, kwam in 2011 in Boston bijeen en bereikte overeenstemming over een uniforme nomenclatuur en diagnostische criteria.3 De aanvaarde naam “IgG4-gerelateerde ziekte” weerspiegelt de universaliteit van de IgG4-plasmacelinfiltratie in de betrokken organen en de frequentie van de verhoging van het serum IgG4, en niet zozeer een pathogene rol voor IgG4 op zich.4 De grote verscheidenheid aan ziekteverschijnselen is niet alleen het gevolg van de betrokkenheid van meerdere organen, maar ook van het feit dat verschillende organen op een metachrone manier betrokken kunnen zijn. Veel voorkomende presentaties zijn grote speekselkliervergroting (parotis en submandibulair) en lacrimale kliervergroting (ziekte van Mickulicz), lymfadenopathie, orbitale pseudotumor, pancreatitis, scleroserende cholangitis, retroperitoneale fibrose en tubulointerstitiële nefritis.5

Epidemiologie en pathofysiologie

Onherkenning heeft nauwkeurige schattingen van de epidemiologische last van deze ziekte belemmerd, maar een beginpunt is de prevalentie van auto-immuun pancreatitis in Japan, die steeg van 2,2/100 000 in 2007 tot 4,6/100 000 in 2011. De stijging is bijna zeker te wijten aan een toegenomen erkenning, en gezien het feit dat pancreasbetrokkenheid in ongeveer 20-25% van de IgG4-RD gevallen aanwezig is, is de werkelijke prevalentie van de ziekte waarschijnlijk veel hoger. Er is een 2:1 overwicht van mannen en de mediane leeftijd van de getroffen patiënten bij diagnose is in het zesde tot zevende decennium van hun leven. Afgezien van één geval van een identieke tweeling met IgG4-RD,6 is er weinig bewijs voor genetische vatbaarheid. Pediatrische gevallen zijn zeldzaam, maar een recent overzicht identificeerde 25 gevallen bij kinderen, van wie er 11 orbitale ziekte hadden en drie auto-immuun pancreatitis.7

Op het eerste gezicht suggereren de aanwezigheid van IgG4 in serum en IgG4 plasmacellen in weefsels, verhoogde IgG4 plasmablasten in serum, en respons op rituximab dat B-cel activatie de ziekte aanstuurt.8 Van het IgG4-antilichaam zelf wordt echter niet gedacht dat het pathogeen is, aangezien het geen complement bindt, traditioneel geen immuuncomplexen vormt, en patiënten met andere aandoeningen met een duidelijk verhoogd IgG4-serum, zoals IgG4-myeloom, geen kenmerken van IgG4-RD ontwikkelen.109 Recente studies hebben aangetoond dat een onconventionele populatie van CD4SLAMF7 cytotoxische T-lymfocyten centraal staat in de pathogenese van de ziekte.11 Histopathologisch worden polyklonale B-cellen aangetroffen in clusters in de buurt van deze CD4 T-cellen, waarvan de laatste behoren tot de meest voorkomende cellen in aangetaste weefsels. Oligoklonale expansie van deze CD4 cytotoxische T-lymfocyten in perifeer bloed kan de hoge percentages van T-cel klonaliteit positiviteit, bepaald door polymerase kettingreactie analyse, verklaren.12 Deze CD4 T-cellen produceren profibrotische cytokines zoals interleukine-1, transformerende groeifactor-beta en interferon-gamma, alsmede cytolytische moleculen zoals granzym A en B en perforine.13 Deze cytotoxische T-lymfocyten worden waarschijnlijk in stand gehouden door continue antigeenpresentatie door B-cellen en plasmablasts. Het (de) verantwoordelijke auto-antigeen(s) is (zijn) nog niet definitief geïdentificeerd, maar recentelijk zijn annexine A11 en galactine-3 beide in verband gebracht met IgG4-RD.1514 De auto-antilichaamrespons op galactine-3 is voornamelijk van het IgG4- en IgE-isotype, hetgeen overeenkomt met de typische immunoglobulineresponsen die bij IgG4-RD worden gezien.

Klinische presentatie

IgG4-RD kan vrijwel elk orgaan aantasten, behalve synoviaal weefsel. Deze “fibro-inflammatoire” ziekte presenteert zich met tumefactieve (gezwollen) ontstekingsinfiltraten en fibrose met een voorliefde voor klierweefsel. Figuur 1 illustreert de manifestaties van IgG4-RD per orgaansysteem. De meest voorkomende orgaanmanifestaties uit twee grote cohorten, een Japans en een Amerikaans, zijn weergegeven in Tabel 1.1716 Bij patiënten die zich presenteren met de beter bekende kenmerken van IgG4-RD, zoals auto-immuun pancreatitis, orbitale ziekte en grote speekselklierbetrokkenheid, wordt de ziekte meestal eerder herkend en histologisch bevestigd, maar patiënten die worden doorverwezen naar een hematoloog kunnen zich presenteren met minder duidelijke kenmerken van IgG4-RD, en een hoge mate van verdenking is nodig om tot een nauwkeurige diagnose te komen. Veel voorkomende redenen voor verwijzing naar een hematoloog zijn lymfadenopathie, eosinofilie en polyklonale hypergammaglobulinemie.

Lymfadenopathie

IgG4-gerelateerde lymfadenopathie is een van de drie meest voorkomende manifestaties van IgG4-RD en komt voor bij 30-60% van de patiënten met IgG4-RD in de meeste grote cohorten (tabel 1).17165 IgG4-lymfadenompathie kan gegeneraliseerd of gelokaliseerd zijn (de laatste meestal grenzend aan betrokken organen zoals pancreas en longen). Parallelle vergroting van speeksel-, lacrimale en parotisklieren is gebruikelijk. Vijf morfologische subtypes, die allemaal verhoogde IgG4-plasmacellen vertonen, zijn beschreven (zie figuur 2 voor voorbeelden):2018

Multicentrische Castleman-ziekte-achtig: behouden nodale architectuur met patent sinusoïden en hyperplastische follikels; overvloedige rijpe plasmacellen in interfolliculaire gebieden met enkele eosinofielen, vergelijkbaar met lymfadenopathie bij multicentrische Castleman-ziekte of auto-immuunziekte.
Reactieve folliculaire hyperplasie: toegenomen IgG4+ plasmacellen in germinale centra en vaak in de interfolliculaire zones met wat eosinofielen aanwezig.
Interfolliculair uitbreidingspatroon: uitgebreide interfolliculaire zones met kleine lymfocyten, plasmablasten en rijpe plasmacellen en eosinofielen die kunnen lijken op lymfomen (bv. angio-immunoblastisch lymfoom). Voorbeelden worden gegeven in figuur 2A-C.
Progressieve transformatie van kiemcentrumachtige: verspreide grotere of getransformeerde follikels die plasmacellen bevatten. Een voorbeeld wordt gegeven in figuur 2D,E.
Inflammatoire pseudotumor-achtige: lymfeklier gedeeltelijk uitgewist door een fibro-inflammatoir infiltraat en storiforme fibrose; dit subtype wordt beschouwd als het meest specifiek voor IgG4-RD in lymfeknopen. Een voorbeeld wordt gegeven in figuur 2F.

IgG4-lymfadenopathie is treffend “een ondergediagnosticeerde en overgediagnosticeerde entiteit” genoemd:19 ondergediagnosticeerd omdat IgG4- en IgG-kleuring mogelijk niet worden uitgevoerd en de ziekte kan worden gemist, en overgediagnosticeerd omdat verhoogde IgG4-plasmacellen kunnen worden gezien bij aandoeningen variërend van de ziekte van Rosai-Dorfman-Destombes tot inflammatoire vasculitis.2221 Hoewel het niet het optimale weefsel is voor het stellen van de histologische diagnose van IgG4-RD, kan bij een patiënt met typische klinische kenmerken zoals auto-immuun pancreatitis of retroperitoneale fibrose, een lymfeklierbiopsie voldoende zijn voor de diagnose als biopsie van andere aangedane organen niet haalbaar is. Gezien de lage specificiteit van verhoogde IgG4-plasmacellen in de lymfeklier en de variabele histologische patronen, is het grootste nut van een lymfeklierbiopsie wellicht het uitsluiten van andere diagnoses, zoals lymfomen en de met HHV8 geassocieerde ziekte van Castleman. De rol van lymfeklierbiopsie wordt verder besproken in het hoofdstuk “Diagnose en stadiëring”.

Eosinofilie

Approximaal 40% van de patiënten met IgG4-RD heeft eosinofilie in het perifere bloed, vaak gepaard gaande met astma en atopie.23 IgG4-RD is dus een belangrijke en ondergewaardeerde oorzaak van reactieve of secundaire eosinofilie.12 HES en IgG4-RD betreffen vaak de huid, longen, gastro-intestinale tractus en lymfeklieren.12 Idiopathische HES en hypereosinofilie van onbekende betekenis zijn exclusiediagnoses, en vormen een substantieel deel (30-50%) van de diagnoses van patiënten geëvalueerd voor eosinofilie.2624 Het evalueren van deze patiënten voor IgG4-RD is een belangrijk en ondergewaardeerd aspect van hun zorg. Wij publiceerden eerder een case report met een diagnostisch label van idiopathische HES, beoordeeld door verschillende experts in eosinofilie die het eens waren met de diagnose, die vervolgens IgG4-RD bleek te zijn.2827 Bevindingen van een myeloïde klonale stoornis zoals verhoogde blastcellen, abnormaal karyotype, mutaties in PDGFR-alfa/beta, FGFR-1 en PCM1-JAK2 worden niet gezien in IgG4-RD. Het differentiëren van lymfocytair-variant HES van IgG4-RD kan echter een grotere uitdaging zijn. De afwijkende T-cel fenotypes die worden gevonden in lymfocytair-variante HES, waaronder verhoogde CD4CD3, CD3/CD4/CD8 en CD4/CD7 T-cellen, met of zonder T-cel clonaliteit zoals bepaald door polymerase kettingreactie analyse, zijn allemaal gerapporteerd in IgG4-RD.2912 Verhoogde IgG4 afzettingen zijn gevonden in weefselmonsters van volwassen en pediatrische patiënten met eosinofiele esofagitis.3330 In tegenstelling tot HES en chronische eosinofiele leukemie is de eosinofilie secundair aan IgG4-RD typisch mild tot matig, zelden meer dan 5×10/L en typisch vrij evanescent, die door steroïden of rituximabtherapie wordt weggenomen.

Polyklonale hypergammaglobulinemie

Zoals voor eosinofilie, vormt IgG4-RD een belangrijke nieuwe diagnostische overweging bij patiënten met hypergammaglobulinemie. Een verhoogde serum IgG4-spiegel, die vaak gepaard gaat met een verhoging van IgG1, veroorzaakt polyklonale hypergammaglobulinemie. In zeldzame gevallen kan deze verhoging voldoende zijn om te leiden tot het polyklonale hyperviscositeitssyndroom.342827 Het is niet bekend wat de oorzaak is van de exuberante productie van IgG4 immunoglobulinen, die momenteel eerder als een epifenomeen wordt beschouwd dan als een factor die bijdraagt tot de pathogenese van de ziekte.8 Het is dan ook niet verwonderlijk dat de vrije lichte ketens in het serum abnormaal verhoogd zijn.35 IgE is vaak duidelijk verhoogd, vooral bij patiënten met eosinofilie en atopie, terwijl de IgA- en IgM-spiegels normaal of matig verhoogd zijn. Serum IgG4 loopt typisch in de snelle gamma- of beta-gamma-regio op de serumeiwitelektroforese, en dus vertoont het typische elektroforetische profiel van een patiënt met IgG4-RD polyclonale hypergammaglobulinemie met beta-gamma overbrugging. Dit soms prominente patroon is afhankelijk van de IgG4-concentratie en is aangegeven in figuur 3. De hypergammaglobulinemie kan worden verward met een polyklonale toename van IgA, monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis of “biclonale” IgG kappa en lambda gammopathie, omdat laboratoriumartsen niet vertrouwd zijn met de dichte banden van IgG-lambda en kappa die in feite polyklonaal IgG4 vertegenwoordigen.3736 Sommige patiënten zijn zelfs behandeld voor myeloom voordat later werd vastgesteld dat IgG4-RD de oorzaak was van hun eiwitafwijkingen, plasmacytose en nierziekte.389 Laboratoriumartsen moeten daarom de differentiële diagnose van bèta-gamma-overbrugging in overweging nemen en waar nodig aanvullend onderzoek bevelen of voorstellen om de clonaliteit en de samenstelling van de zware keten op te helderen.4039

Voordat IgG4-RD werd herkend, toonde een grote case-serie van 130 patiënten met polyklonale hypergammaglobulinemie >30 g/L op serumeiwitelektroforese aan dat de meest voorkomende enkelvoudige diagnoses leverziekte (79/130, 66%), bindweefselziekte (28/130, 22%), chronische infectie (8/130, 6%) en hematologische aandoeningen (7/130, 5%) waren.41 In een recente, single-center studie van 70 patiënten met polyklonale verhogingen van IgG ≥20 g/L werd gevonden dat 14 (20%) IgG4-RD als oorzaak van hun hypergammaglobulinemie hadden, wat erop wijst dat een substantieel deel van de patiënten met hypergammaglobulinemie IgG4-RD als onderliggende oorzaak heeft.42 De ontdekking van IgG4-RD heeft ook geleid tot een toenemende erkenning van andere IgG-subklasse-verhogingen bij specifieke ziekten, zoals hepatitis C en monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis met IgG1, hypothyreoïdie en prikkelbare darmsyndroom met IgG2, reumatoïde artritis met verhoogde IgG3 en IgG1, en coeliakie met IgG4.43

IgG4 myeloom is beschreven, maar is zeldzaam; één grote case-serie vond dat 6/158 beenmergbiopten in myeloompatiënten IgG4 tot expressie brachten, in overeenstemming met de relatief kleine fractie van de totale circulerende gammaglobulinen die normaliter door het IgG4-subtype wordt gevormd.10 Er is één gevalsbeschrijving van IgG4-subtype POEMS gemeld.44 De beenmergmorfologie kan lijken op myeloom met floride plasmacytose,459 hoewel onze ervaring is dat beenmergonderzoek zeer ongevoelig is voor de diagnose van IgG4-RD, waarbij in veel gevallen geen toename van plasmacellen of lymfocyten wordt gezien ondanks floride hypergammaglobulinemie.

Belangrijke mimikatoren van IgG4-gerelateerde ziekte

De diagnostische uitdaging van IgG4-RD voor hematologen wordt vergroot door overlap van klinische en laboratoriumkenmerken met die van een aantal andere hematologische ziekten, waaronder lymfomen, plasmacelneoplasma, en histiocytaire aandoeningen (tabel 2). Naast de ziekten die in dit hoofdstuk worden besproken en in tabel 2 zijn opgenomen, zijn er talrijke niet-hematologische mimikatoren die elders in detail worden besproken.46 Zorgvuldige beoordeling van histologische specimens en correlatie met klinische, laboratorium- en radiologische bevindingen zijn van cruciaal belang om de juiste diagnose te kunnen stellen. De multicentrische ziekte van Castleman en IgG4-RD vertonen een aanzienlijke overlapping gezien de hoge frequentie van lymfadenopathie, met IgG4-plasmacellen verrijkte weefselinfiltraten en verhoogde IgG4-serumniveaus die bij beide ziekten worden waargenomen.18 IgG4-RD treft echter meestal oudere patiënten, vertoont zelden de “hyper-interleukine-6”-systeemontstekingskenmerken van de multicentrische ziekte van Castleman, zoals koorts en verhoogde C-reactieve proteïnen, en de histologische kenmerken zijn verschillend. De histiocytaire aandoeningen Rosai-Dorfman-Destombes ziekte en Erdheim-Chester ziekte veroorzaken beide inflammatoire massa laesies die IgG4-RD kunnen imiteren. Histopathologische evaluatie van de ziekte van Rosai-Dorfman-Destombes kan een verrijking van IgG4 plasmacellen aantonen,4722 maar typisch in de context van CD68 S100 histiocyten, vaak geassocieerd met emperipolesis. De meest recente classificatie van de histiocytenaandoeningen beveelt aan verdachte gevallen van de ziekte van Rosai-Dorfman-Destombes te evalueren op verhoogde IgG4-plasmacellen,48 maar bij gebrek aan ander bewijs voor een gemeenschappelijk pathofysiologisch verband wordt de ziekte van Rosai-Dorfman-Destombes niet beschouwd als deel van het spectrum van IgG4-RD of vice versa.49 Een derde van de patiënten met de ziekte van Erdheim-Chester heeft retroperitoneale fibrose, wat de verdenking van IgG4-RD kan doen rijzen; meer dan 95% van de patiënten met de ziekte van Erdheim-Chester heeft echter skeletbetrokkenheid, die, afgezien van zeldzame gevallen van IgG4-gerelateerde angiocentrische eosinofiele fibrose (midline destructieve laesies van het hoofd en de nek), in het algemeen niet wordt gezien bij IgG4-RD.50 De histologie van de ziekte van Erdheim-Chester vertoont een CD68S100CD1a histiocytaire infiltratie met vaak “schuimende histiocyten”.51 Extra-pulmonale sarcoïdose kan klinische kenmerken vertonen die lijken op die van IgG4-RD, waaronder polyclonale hypergammaglobulinemie, lymfadenopathie, pulmonale noduli, scleroserende mesenteritis en pachymeningitis. De associatie tussen IgG4-RD en maligne lymfomen is uitgebreid bestudeerd. Bij Aziatische patiënten zijn mucosaal-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) lymfomen beschreven, met name van oftalmologische weefsels, terwijl bij westerse populaties een verscheidenheid aan histologieën (diffuse grote B-cel, folliculair, lymfoplasmacytisch en MALT) is gerapporteerd.5352 Er zijn ook casusrapporten van IgG4-RD die gepaard gaan met een auto-immuun lymfoproliferatief syndroom.5554

Case continued

De patiënt werd ervan verdacht IgG4-RD te hebben, dus werden de IgG-subklassen van het serum geanalyseerd. Zijn serum IgG4-niveau was duidelijk verhoogd met 11,6 g/L (normale waarden <1,35). De weefselblokken van zijn vorige nefrectomie werden opgehaald en pathologisch onderzoek toonde een lymfoplasmacytisch infiltraat, matige weefseleosinofilie en interstitiële fibrose en atrofie. Kleuring voor IgG4 en IgG toonde een overvloed aan IgG4+ plasmacellen met >40 IgG4+ plasmacellen per hoog vermogen veld en een IgG4/IgG ratio >40%. Computertomografiescans van de hals, borst, buik en bekken toonden meerdere longknobbels, carinale lymfadenopathie en een zachte weefseldichtheid die de belangrijkste kransslagaders omsluit, een eerdere rechter nefrectomie en pancreasatrofie. Zijn IgG4-RD Responder Index activiteitsscore was 12.

Diagnose en stadiëring

Een zorgvuldige anamnese en grondig lichamelijk onderzoek, met aandacht voor aanwijzingen zoals een voorgeschiedenis van wassende en afnemende klierzwelling, sicca-symptomen en onverklaarde pancreatitis of geelzucht, moeten vergezeld gaan van serum-eiwitonderzoek. Histologische bevestiging van de ziekte is essentieel, en wanneer de diagnose eenmaal is gesteld, zijn onderzoeken ter beoordeling van symptomatische en subklinische orgaanbetrokkenheid, zoals vroege retroperitoneale fibrose en albuminurie, belangrijk voor de planning van het management. De IgG4-RD Responder Index is een gestandaardiseerd, gevalideerd instrument voor de evaluatie van de ziekteactiviteit bij de eerste evaluatie en de daaropvolgende follow-up.5756 Voorgestelde laboratorium- en beeldvormende onderzoeken zijn samengevat in tabel 3.

Serumeiwitonderzoek

Bijna 70% van de patiënten met IgG4-RD heeft een verhoogde IgG4-serumspiegel. De serum IgG-subklassen moeten worden onderzocht in combinatie met serumeiwitelektroforese om een monoklonaal paraproteïne uit te sluiten (figuur 3). De serum IgG4-spiegel heeft een diagnostische sensitiviteit van 83-97% en een specificiteit van 60-85% met een algemene cut-off van “boven de bovengrens van normaal”.6058 Gewoonlijk wordt 1,35 g/L gebruikt als de biomarker cut-off voor IgG4-RD (wat overeenkomt met de bovengrens van normaal voor één gangbare commerciële methode maar niet voor een andere) zonder de methodologie te specificeren. Hoewel licht verhoogd serum IgG4 bij veel aandoeningen kan worden gezien, is sterk verhoogd serum IgG4 (>5 g/L) ongeveer 90% specifiek voor IgG4-RD. Afgezien van methodologische verschillen, kunnen serum IgG4 niveaus in IgG4-RD sterk variëren, afhankelijk van etniciteit en de mate van orgaanbetrokkenheid. In het Boston cohort van patiënten (76% blank), hadden slechts 53 van 103 patiënten een verhoogde serum IgG4-spiegel.16 In een cohort van 334 Japanse patiënten daarentegen had meer dan 95% een verhoogd serum IgG4.17 In ons multi-etnisch cohort vonden we dat Aziaten een hoger serum IgG4 hebben dan niet-Aziaten (mediaan 11,2 g/L versus 2,9 g/L, P=0,0094), en een verhoogd serum IgG4 had een sensitiviteit van 96% bij Aziaten in vergelijking met 67% bij niet-Aziaten.61 Patiënten met multi-orgaanbetrokkenheid of van Aziatische etniciteit hebben typisch verhoogd serum IgG4, soms uitgesproken, zoals de patiënt in deze illustratieve casus. De serum IgG4/IgG ratio is typisch >0.2 bij patiënten met IgG4-RD, hoewel de ratio de diagnostische specificiteit van serum IgG4 alleen niet verhoogt. Flowcytometrische detectie van plasmablasten kan een meer sensitieve modaliteit bieden voor het diagnosticeren van IgG4-RD, met een gerapporteerde sensitiviteit van 95% en specificiteit van 82% bij gebruik van een cut-off van 900/mL.62 De flowcytometermethode die gebruikt wordt om plasmablasten te detecteren is echter niet algemeen beschikbaar.

De meeste centra gebruiken immunonephelometrie om IgG-subklassen te meten, wat enkele problemen kan opleveren bij de interpretatie. De twee meest gebruikte immunonephelometrische methoden (Siemens en Binding Site) correleren goed met betrekking tot IgG4, maar de absolute IgG4 waarden verschillen met ongeveer 50% bij de bovengrens van normaal.63 IgG4 niveaus kunnen ook duidelijk ondergerapporteerd zijn in gevallen van extreme IgG4 verhogingen als gevolg van het hook effect. Het hook effect, of prozone fenomeen, treedt op wanneer een te grote hoeveelheid analyt de binding van het capture antilichaam in een sandwich assay verhindert, wat een foutief laag of normaal resultaat oplevert. Foutief lage metingen van serum IgG4 die in de literatuur gerapporteerd worden, weerspiegelen deze fout.64 Bovendien interfereert IgG4 zelf met de nefelometrische meting van IgG1 en IgG2, in het bijzonder, wat het immunoglobulineprofiel kan vertroebelen dat anders de onevenredige verhoging van serum IgG4 zou benadrukken.65 Omwille van de traditionele fouten in immunonephelometrie, hebben sommigen ten onrechte verhoogde serum IgG2 niveaus gerapporteerd als een merker van IgG4-RD.6866 Onze groep heeft onlangs aangetoond dat massaspectrometrie een alternatief is dat deze analytische fouten elimineert en kosteneffectiever is dan immunonephelometrie.65

Histopathologie

Een definitieve diagnose van IgG4-gerelateerde ziekte vereist histopathologische bevestiging, behalve in het geval van auto-immuun pancreatitis, waarbij radiologische kenmerken (diffuse “worst-achtige” vergroting van de pancreas met karakterloze grenzen en vertraagde versterking met of zonder een kapsel-achtige rand of “halo”) voldoende specifiek kunnen zijn om de noodzaak van weefselbiopsie uit te sluiten.693 Net als bij sarcoïdose, waarbij niet-caserende granulomen kunnen worden gezien in alle organen die door de ziekte zijn aangetast, vertoont IgG4-RD een gemeenschappelijke histologie in de meeste van de vele organen die kunnen worden aangetast.

De drie belangrijkste histologische kenmerken van IgG4-RD in weefsel zijn: (i) een dicht, polyklonaal lymfoplasmacytair infiltraat, verrijkt met IgG4-plasmacellen; (ii) fibrose; en (iii) obliterative phlebitis. Wat het lymfoplasmacytaire infiltraat betreft, varieert het aantal als diagnostisch beschouwde IgG4-plasmacellen per high-power field (hpf) naar gelang van de plaats van het weefsel, van >10/hpf in de hersenvliezen tot >100/hpf in de huid. Ongeacht de plaats, is de verhouding IgG4/IgG plasmacellen >40% in IgG4-RD. Fibrose is een histologische vereiste voor de diagnose van IgG4-RD en moet ten minste focaal gerangschikt zijn in een storiform patroon. Storiforme fibrose is een wervelend, “karrewiel” patroon van fibrose dat een fragmentarische verdeling kan hebben en daarom met kleine biopsies kan worden gemist. In de obliteratieve flebitis van IgG4-RD zijn de veneuze kanalen uitgezet door een inflammatoir lymfoplasmacytisch infiltraat. Deskundige pathologen bevelen aan te zoeken naar slagaders/arteriolen waar het bijbehorende veneuze vat niet duidelijk zichtbaar is en in feite vervangen kan zijn door een ontstekingsinfiltraat; elastinekleuren kunnen nuttig zijn bij het identificeren van volledig uitgewiste vaten.

Andere histopathologische kenmerken zijn flebitis zonder uitwiseling van het lumen en een verhoogd aantal eosinofielen. Net als in het voorbeeldgeval kunnen archiefmonsters worden gebruikt om de diagnose te bevestigen, en veel patiënten zullen eerdere biopsieën beschikbaar hebben vanwege hun chronische ziekteverloop. Zolang een weefselblok nog beschikbaar is, kunnen IgG4- en IgG-kleuring worden uitgevoerd. Wanneer een nieuwe biopsie nodig is, wordt de voorkeur gegeven aan excisiemonsters boven naaldbiopsies om een goede beoordeling mogelijk te maken. Er zijn momenteel geen vastgestelde criteria voor de cytologische diagnose van IgG4-RD op basis van een fijne naald aspiraat.

Een verhoogd aantal IgG4 plasmacellen wordt gezien in alle weefsels die zijn aangetast door IgG4-RD, maar dit is op zichzelf geen specifieke bevinding. Veel chronische ontstekingsziekten zoals vasculitis, inflammatoire darmziekten en lymfomen kunnen verhoogde aantallen IgG4-plasmacellen vertonen, maar delen niet de andere histologische kenmerken van storiforme fibrose, obliteratieve flebitis en afwezigheid van granulomateuze ontsteking.2119 Helaas, voor de doeleinden van hematologen, is beenmergbetrokkenheid ongewoon in IgG4-RD en obliteratieve flebitis en storiforme fibrose (niet te verwarren met myelofibrose) worden niet typisch gezien in beenmerg en lymfeklieren.70 Bovendien, zelfs als ze betrokken zijn, kunnen lymfeklieren en beenmerg geen robuuste verhoging in IgG4-expressieve plasmacellen vertonen in vergelijking met de totale IgG-populatie, of de bevindingen kunnen slechts focaal zijn. Patronen van IgG4-RD in het beenmerg zijn niet goed vastgesteld, maar de aanwezigheid van rijpe plasmacellen zou een aanwijzing zijn voor betrokkenheid van het beenmerg, als plasmacelneoplasma’s zijn uitgesloten. Enkele voorbeelden van beenmergbetrokkenheid bij IgG4-RD worden getoond in Figuur 4.

In het algemeen zullen alleen organen met klinische of radiologische aanwijzingen voor betrokkenheid bij biopsie diagnostische kenmerken vertonen, en moet de biopsie dus worden gericht op het (de) aangetaste orgaan (organen). Patiënten met proteïnurie of nierlaesies op beeldvorming kunnen nierbiopsie nodig hebben, en nierbetrokkenheid kan twee verschillende histologische patronen vertonen: hypocomplementaire tubulointerstitiële nefritis in 80% van de gevallen, en membranoproliferatieve glomerulonefritis in 20% van de gevallen.70 Bij patiënten bij wie aangetaste organen niet vatbaar zijn voor biopsie, moet een kleine speekselklierbiopsie (lip) worden overwogen. Zelfs zonder klinisch bewijs van grote speekselklierzwelling of sicca-symptomen kan een kleine speekselklierbiopsie bij sommige patiënten een minimaal invasieve manier zijn om tot een histologische diagnose te komen. In een studie bij 66 patiënten met verdenking op IgG4-RD werd een sensitiviteit van 55% en een specificiteit van 100% gerapporteerd voor een labiale speekselklierbiopsie.71 Vanuit een pragmatisch perspectief kan aan patiënten die klassieke klinische, laboratorium- en radiologische manifestaties van IgG4-RD hebben, maar te fragiel zijn om een biopsiepoging te ondergaan, of bij wie kleine biopten onvoldoende diagnostisch materiaal opleveren,72 de werkdiagnose “vermoedelijke IgG4-RD” worden gegeven en als zodanig worden behandeld, mits redelijke inspanningen zijn verricht om mimickers van IgG4-RD uit te sluiten.

Splenische betrokkenheid bij IgG4-RD blijft een raadsel. Een uitgesproken splenomegalie en splenische laesies zijn zeldzaam in bevestigde gevallen van IgG4-RD. Een zeldzame aandoening die bekend staat als scleroserende angiomatoïde transformatie van de milt (SANT) is verrijkt met IgG4-plasmacellen, maar of deze aandoening deel uitmaakt van het spectrum van IgG4-RD blijft onduidelijk, aangezien veel patiënten met scleroserende angiomatoïde transformatie van de milt geen andere kenmerken van IgG4-RD vertonen.73 De onmogelijkheid om biopten van miltweefsel te nemen zonder volledige splenectomie belemmert de histologische karakterisering van IgG4-RD in dit orgaan.

Imaging en staging

Nadat histopathologische bevestiging van de diagnose is verkregen, kan de ziekte worden geënsceneerd met behulp van computertomografie van de borstkas, het abdomen en het bekken.74 Hoewel de orbit een vaak betrokken orgaan is bij IgG4-RD, is de afwezigheid van dacryoadenitis suggestief dat er geen onderliggende orbitale pseudotumor is en daarom is een speciale computertomografie van het hoofd of de orbita niet altijd noodzakelijk.75 Positronemissietomografie/computertomografie toonde een grotere gevoeligheid voor de detectie van ziekte in slagaders, speekselklieren en lymfeklieren in een studie bij 21 patiënten, maar verdere evaluatie is nodig om te verduidelijken welke patiënten baat hebben bij de gecombineerde tomografische methode boven conventionele beeldvorming.76 Het is belangrijk om de urinealbumine/creatinine ratio en serum C3/C4 niveaus te controleren om te beoordelen op nierbetrokkenheid. IgG4-RD gedraagt zich vaak onopvallend, maar nauwkeurige diagnose en stadiëring zijn van cruciaal belang omdat sommige patiënten asymptomatische maar mogelijk orgaan- of levensbedreigende ziekte hebben, zoals retroperitoneale fibrose, periaortitis of coronaire arteritis, waarvan de laatste zich plotseling kan ontwikkelen. Bovendien is fibrotische ziekte meestal onomkeerbaar, zodat vroege behandeling belangrijk is.

Volgende casus

Gezien de multi-orgaanbetrokkenheid van de patiënt, in het bijzonder van de kransslagaders, werd hij behandeld met twee doses rituximab 1 g intraveneus toegediend met een tussenpoos van 2 weken. Zijn IgG4-spiegel verbeterde van 11,6 g/L tot 5,84 g/L na 6 maanden. Een herhaalde computertomografiescan van de borstkas en het abdomen toonde verbetering van zijn coronaire arteriële vasculitis, longknobbels en lymfadenopathie en zijn IgG4-RD Responder Index-activiteitsscore na de behandeling was 3.

Behandeling

Steroïden zijn de eerstelijnstherapie voor de meeste patiënten, met een totaal responspercentage van 93% en een volledig responspercentage van 66% in een fase 2-studie met 44 patiënten met IgG4-RD uit Japan.77 Het in deze studie gebruikte schema was prednison 0,6 mg/kg/dag in het begin met een geleidelijke afname van 5 mg om de 2 weken.77 Patiënten met een hoger aantal eosinofielen, betrokkenheid van de lacrimale klier, vijf of meer betrokken organen en hogere IgG4-RD Responder Index scores hadden een hoger risico op falen van glucocorticoïden in een Chinees cohort van 215 patiënten.78 Sommigen suggereren een onderhoudsdosering van prednison van 5 mg per dag specifiek voor auto-immuun pancreatitis, wat, zoals men zou verwachten, de recidiefpercentages verlaagt in vergelijking met placebo.79 De toxiciteit geassocieerd met steroïden is echter bekend, met 40% van de patiënten die nieuwe of verergerende diabetes ondervinden. De bloedglucosespiegel moet regelmatig worden gecontroleerd bij alle patiënten die steroïdentherapie krijgen en veel van onze patiënten worden ook gevolgd door een diabetesspecialist. Ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen zijn niet erg effectief voor de inductie van remissie, maar kunnen bij sommige patiënten een rol spelen bij het behoud van remissie.8280 Bij gebrek aan prospectieve klinische studies bestond er in een internationale consensusrichtlijn over de behandeling van IgG4-RD slechts 46% overeenstemming onder de deskundigen over de vraag of er al dan niet vanaf het begin van de behandeling gestart moet worden met ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen.83

Rituximab is zeer effectief gebleken voor IgG4-RD, met een respons van 97% (29 van de 30 patiënten) in één prospectieve studie.74 De meerderheid van de patiënten had geen gelijktijdige corticosteroïden nodig vanaf het moment van inschrijving. Rituximab is echter moeilijk toegankelijk vanwege de kosten, vooral buiten de VS, en remissies zijn vaak van korte duur. In een Franse database studie van 33 patiënten die rituximab kregen, werd een klinische respons gezien bij 29/31 (93,5%) patiënten, maar 13/31 (41,9%) responders hervielen gedurende een gemiddelde follow-up van 24,8 maanden (waarbij de hervallen gemiddeld 19 maanden na rituximab therapie optraden).84 Het percentage ernstige infecties werd geschat op 12,1/100 patiëntjaren en drie patiënten hadden hypogammaglobulinemia <5 g/L. In onze praktijk houden wij patiënten vaak op een lage dosis prednison om de remissie na rituximab-behandeling te handhaven.

Een aantal opkomende therapeutische opties is veelbelovend. Een open-label, fase 2 klinische studie met een gehumaniseerd anti-CD19 antilichaam (Xmab5871) toonde aan dat deze behandeling de IgG-RD Responder Index score met ≥2 punten verminderde bij 12/12 patiënten die de studie voltooiden.85 Succesvol gebruik van lymfoom chemo-immunotherapie regimes zoals fludarabine en rituximab en bendamustine en rituximab zijn gemeld voor twee steroïd- en rituximab-refractaire gevallen.28 Of deze patiënten T-cel gerichte therapie nodig hadden of gewoon krachtiger immunosuppressie dan kan worden bereikt met steroïden of rituximab alleen moet verder worden onderzocht. Elotuzumab is een aanlokkelijk middel vanwege de expressie van SLAMF7 zowel op circulerende plasmablasten als op de CD4+ cytotoxische T-lymfocyten waarvan gedacht wordt dat zij het ziekteproces aansturen. Anti-IgE therapie met omalizumab is ook een potentieel doelwit voor mensen met ernstige atopische ziekte of astma en verhoogde IgE niveaus.

Conclusies

IgG4-RD is een belangrijke aandoening voor hematologen om te herkennen, zowel vanwege de gemeenschappelijke hematologische manifestaties van lymfadenopathie, eosinofilie en polyklonale hypergammaglobulinemie, als vanwege de overlap met andere hematologische inflammatoire en neoplastische ziekten. Wanneer IgG4-RD wordt vermoed, is het meten van de IgG-subklassen van het serum een eenvoudige, niet-invasieve screeningstest; niveaus >5 g/L (normaal <1,35 g/L) zijn zeer verdacht voor IgG4-RD. Ongeacht de serum IgG4-spiegel is voor de definitieve diagnose histologie nodig, bij voorkeur in een aangetast orgaan anders dan lymfeklier of beenmerg, om IgG4-RD te bevestigen en de vele mimica uit te sluiten. Vroege herkenning en behandeling met steroïden, rituximab, of andere immunosuppressieve therapieën, is essentieel om complicaties zoals fibrose, periaortitis, en nierfalen te voorkomen.

Kernpunten

IgG4-RD is een belangrijke oorzaak van eosinofilie, lymfadenopathie en polyklonale hypergammaglobulinemie. Hematologen moeten IgG4-RD opnemen in de differentiaaldiagnose van deze afwijkingen.
Andere veel voorkomende manifestaties van IgG4-RD zijn auto-immuun pancreatitis, obstructieve geelzucht, orbitale pseudotumor, lacrimale en speekselklierzwelling, retroperitoneale fibrose, en tubulointerstitiële nefritis.
Serum proteïne elektroforese en IgG subklasse evaluatie moet worden uitgevoerd bij patiënten met vermoedelijke IgG4-RD. Serum IgG4 niveaus zijn verhoogd in ongeveer 70% van de gevallen. Een licht verhoogd serum IgG4 (1,5-5 g/L) is niet-specifiek, maar een sterk verhoogd IgG4-gehalte (>5 g/L) is 90% specifiek voor IgG4-RD.
Voor een definitieve diagnose is histologische bevestiging nodig op basis van de Internationale Consensus Criteria, waaronder een dicht lymfoplasmacytair infiltraat, storiforme fibrose en obliteratieve flebitis. Er moet een verhoogd aantal IgG4+ plasmacellen zijn met een IgG4:IgG plasmacelratio >40%.
Erg vroege herkenning en diagnose zijn essentieel omdat patiënten meestal goed reageren op steroïden of rituximab in de vroege stadia van de ziekte, maar fibrotische ziekte en late complicaties zoals chronische pancreatitis zijn vaak onomkeerbaar.

Acknowledgments

De auteurs danken de clinici en pathologen van de IgG4 West werkgroep in Vancouver voor hun onschatbare samenwerking, en dr. Erica Peterson voor het leveren van kritisch commentaar op het concept van dit manuscript.

Voetnoten

Kijk in de online versie voor de meest bijgewerkte informatie over dit artikel, online supplementen, en informatie over auteurschap &onthullingen: www.haematologica.org/content/104/3/444

Ontvangen 23 oktober 2018.
Accepted januari 7, 2019.

Hamano H, Kawa S, Horiuchi A. Hoge serum IgG4-concentraties bij patiënten met scleroserende pancreatitis. N Engl J Med. 2001; 344(10):732-738. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJM200103083441005Google Scholar
Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol. 2003; 38(10):982-984. PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00535-003-1175-yGoogle Scholar
Deshpande V, Zen Y, Chan JK. Consensus verklaring over de pathologie van IgG4-gerelateerde ziekte. Mod Pathol. 2012; 25(9):1181-1192. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2012.72Google Scholar
Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012; 64(10):3061-3067. PubMedhttps://doi.org/10.1002/art.34593Google Scholar
Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. IgG4-gerelateerde ziekte. Annu Rev Pathol. 2014; 9:315-347. PubMedhttps://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012513-104708Google Scholar
Grados A, Vaysse T, Ebbo M, Carbonnel F, Schleinitz N. IgG4-related disease in monozygotic twins: a case report. Ann Intern Med. 2017; 166(2):153-155. Google Scholar
Karim F, Loeffen J, Bramer W. IgG4-related disease: a systematic review of this unrecognized disease in pediatrics. Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14(1):18. Google Scholar
Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-gerelateerde ziekte. N Engl J Med. 2012; 366(6):539-551. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMra1104650Google Scholar
Tang SH, Lin MH, Du JS, Liu YC, Hsiao HH, Liu TC. IgG4-related disease with bone marrow involvement mimicking multiple myeloma. Br J Haematol. 2017; 177(5):673. Google Scholar
Geyer JT, Niesvizky R, Jayabalan DS. IgG4 plasmacel myeloom: nieuwe inzichten in de pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekte. Mod Pathol. 2014; 27(3):375-381. Google Scholar
Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T. Clonale expansie van CD4(+) cytotoxische T-lymfocyten bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(3):825-838. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1330Google Scholar
Carruthers MN, Park S, Slack GW. IgG4-gerelateerde ziekte en lymfocyten-variant hypereosinofiel syndroom: een vergelijkende case series. Eur J Haematol. 2016; 98(4):378-387. Google Scholar
Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Clonaal geëxpandeerde cytotoxische CD4(+) T-cellen en de pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekte. Autoimmunity. 2017; 50(1):19-24. Google Scholar
Hubers LM, Vos H, Schuurman AR. Annexin A11 is targeted by IgG4 and IgG1 autoantibodies in IgG4-related disease. Gut. 2018; 67(4):728-735. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314548Google Scholar
Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H. Identification of galectin-3 as an autoantigen in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2018. Google Scholar
Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H. IgG4-gerelateerde ziekte: klinische en laboratoriumkenmerken bij honderdvijfentwintig patiënten. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(9):2466-2475. Google Scholar
Yamada K, Yamamoto M, Saeki T. New clues to the nature of immunoglobulin G4-related disease: a retrospective Japanese multicenter study of baseline clinical features of 334 cases. Arthritis Res Ther. 2017; 19(1):262. Google Scholar
Sato Y, Kojima M, Takata K. Systemische IgG4-gerelateerde lymfadenopathie: een klinische en pathologische vergelijking met de multicentrische ziekte van Castleman. Mod Pathol. 2009; 22(4):589-599. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2009.17Google Scholar
Cheuk W, Chan JK. Lymfadenopathie van IgG4-gerelateerde ziekte: een ondergediagnosticeerde en overgediagnosticeerde entiteit. Semin Diagn Pathol. 2012; 29(4):226-234. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.semdp.2012.07.001Google Scholar
Wick MR, O’Malley DP. Lymphadenopathy associated with IgG4-related disease: diagnosis & differential diagnosis. Semin Diagn Pathol. 2017; 35(1):61-66. Google Scholar
Chang SY, Keogh KA, Lewis JE. IgG4-positieve plasmacellen in granulomatose met polyangiitis (Wegener’s): een klinisch-pathologische en immunohistochemische studie bij 43 granulomatose met polyangiitis en 20 controlegevallen. Hum Pathol. 2013; 44(11):2432-2437. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.023Google Scholar
Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, Jaffe ES, Pittaluga S. A subset of Rosai-Dorfman disease cases show increased IgG4-positive plasma cells: another red herring or a true association with IgG4-related disease?. Histopathologie. 2014; 64(3):455-459. PubMedhttps://doi.org/10.1111/his.12274Google Scholar
Della Torre E, Mattoo H, Mahajan VS, Carruthers M, Pillai S, Stone JH. Prevalence of atopy, eosinophilia, and IgE elevation in IgG4-gerelateerde ziekte. Allergie. 2014; 69(2):269-272. PubMedhttps://doi.org/10.1111/all.12320Google Scholar
Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017; 92(11):1243-1259. Google Scholar
Chen YY, Khoury P, Ware JM. Marked and persistent eosinophilia in the absence of clinical manifestations. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(4):1195-1202. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.06.037Google Scholar
Hu Z, Boddu PC, Loghavi S. A multi-modality work-up of patients with hypereosinophilia. Am J Hematol. 2018; 93(11):1337-1346. Google Scholar
Chen LY, Lai EJ, Collins DR, Ostrow DN, Sreenivasan GM. Een jonge vrouw met episodisch angio-oedeem, papilledema, en eosinofilie. Am J Hematol. 2010; 85(2):124-127. PubMedGoogle Scholar
Chen LY, Wong PC, Noda S, Collins DR, Sreenivasan GM, Coupland R. Polyclonal hyperviscosity syndrome in IgG4-related disease and associated conditions. Clin Case Rep. 2015; 3(4):217-226. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ccr3.201Google Scholar
Khoury P. Lymphocytic-variant hypereosinophilic syndromes. De Hematoloog. 2017; 14(6):6. Google Scholar
Mohammad N, Avinashi V, Chan E, Vallance BA, Portales-Casamar E, Bush JW. Pediatric eosinophilic esophagitis is associated with increased lamina propria immunoglobulin G4-positive plasma cells. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(2):204-209. Google Scholar
Chen C, Chen K, Huang X, Wang K, Qian S. Concurrent eosinophilia and IgG4-related disease in a child: a case report and review of the literature. Exp Ther Med. 2018; 15(3):2739-2748. Google Scholar
Clayton F, Fang JC, Gleich GJ. Eosinofiele oesofagitis bij volwassenen is geassocieerd met IgG4 en niet gemedieerd door IgE. Gastroenterology. 2014; 147(3):602-609. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.05.036Google Scholar
Zukerberg L, Mahadevan K, Selig M, Deshpande V. Esophageal intrasquamous IgG4 deposits: an adjunctive marker to distinguish eosinophilic esophagitis from reflux esophagitis. Histopathologie. 2016; 68(7):968-976. Google Scholar
Wong PC, Fung AT, Gerrie AS. IgG4-gerelateerde ziekte met hypergammaglobulinemische hyperviscositeit en retinopathie. Eur J Haematol. 2013; 90(3):250-256. Google Scholar
Grados A, Ebbo M, Boucraut J. Serum immunoglobuline vrije lichte keten beoordeling in IgG4-gerelateerde ziekte. Int J Rheumatol. 2013; 2013:426759. PubMedGoogle Scholar
Jawad MD, Go RS, Witzig TE, Mikhael JR, Ravindran A, Murrray DL. Pseudo-monoklonale gammopathie: een verslag van vier gevallen. Haematologica. 2017; 102(11):e466-e469. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.171694Google Scholar
Jacobs JF, van der Molen RG, Keren DF. Relatief beperkte migratie van polyklonaal IgG4 kan een monoklonale gammopathie nabootsen bij IgG4-gerelateerde ziekte. Am J Clin Pathol. 2014; 142(1):76-81. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCP41XCVBHEQCELGoogle Scholar
Costa MS, Silva A, Costa L, Rodrigues TB, Lemos S, Garrido J. Immunoglobuline G4-gerelateerde ziekte die multipel myeloom nabootst. Port J Nephrol Hypert. 2018; 32(3):217-222. Google Scholar
Finn WG, Gulbranson R, Fisher S. Detection of polyclonal increases in immunoglobulin G4 subclass by distinct patterns on capillary serum protein electrophoresis: diagnostic pitfalls and clinical observations in a study of 303 cases. Am J Clin Pathol. 2016; 146(3):303-311. PubMedhttps://doi.org/10.1093/ajcp/aqw113Google Scholar
McCudden CR, Jacobs JFM, Keren D, Caillon H, Dejoie T, Andersen K. Recognition and management of common, rare, and novel serum protein electrophoresis and immunofixation interferences. Clin Biochem. 2017; 51:72-79. Google Scholar
Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA. Retrospectieve cohortstudie van 148 patiënten met polyclonale gammopathie. Mayo Clin Proc. 2001; 76(5):476-487. PubMedhttps://doi.org/10.4065/76.5.476Google Scholar
Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC.Paper presented at: ; 2018. Google Scholar
Engelhart S, Glynn RJ, Schur PH. Ziekteassociaties met geïsoleerde verhogingen van elk van de vier IgG-subklassen. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47(2):276-280. Google Scholar
Zheng M, Zhou P, Zheng K. Een speciaal subtype van het POEMS-syndroom: IgG4-subtype. Am J Transl Res. 2016; 8(2):588-596. Google Scholar
Zhu J, Wu B. Immunoglobuline G4-positief plasmacelmyeloom. Blood. 2015; 126(19):2254. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2015-08-663492Google Scholar
Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2014; 385(9976):1460-1471. PubMedGoogle Scholar
Zhang X, Hyjek E, Vardiman J. A subset of Rosai-Dorfman disease exhibits features of IgG4-related disease. Am J Clin Pathol. 2013; 139(5):622-632. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCPARC3YQ0KLIOAGoogle Scholar
Emile JF, Abla O, Fraitag S. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016; 127(22):2672-2681. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636Google Scholar
Abla O, Jacobsen E, Picarsic J. Consensus aanbevelingen voor de diagnose en klinische behandeling van de ziekte van Rosai-Dorfman-Destombes. Blood. 2018; 131(26):2877-2890. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-03-839753Google Scholar
Deshpande V, Khosroshahi A, Nielsen GP, Hamilos DL, Stone JH. Eosinophilic angiocentric fibrosis is a form of IgG4-related systemic disease. Am J Surg Pathol. 2011; 35(5):701-706. PubMedhttps://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318213889eGoogle Scholar
Estrada-Veras JI, O’Brien KJ, Boyd LC. Het klinische spectrum van de ziekte van Erdheim-Chester: een observationele cohortstudie. Blood Adv. 2017; 1(6):357-366. PubMedhttps://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016001784Google Scholar
Sato Y, Ohshima K, Ichimura K. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int. 2008; 58(8):465-470. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2008.02257.xGoogle Scholar
Bledsoe JR, Wallace ZS, Stone JH, Deshpande V, Ferry JA. Lymphomas in IgG4-related disease: clinicopathologic features in a Western population. Virchows Arch. 2017; 472(5):839-852. Google Scholar
van de Ven A, Seidl M, Drendel V. IgG4-gerelateerde ziekte bij auto-immuun lymfoproliferatief syndroom. Clin Immunol. 2017; 180:97-99. Google Scholar
Langan RC, Gill F, Raiji MT. Auto-immuun pancreatitis bij het auto-immuun lymfoproliferatieve syndroom (ALPS): een schaap in wolvenkleding? Pancreas. 2013; 42(2):363-366. Google Scholar
Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Development of an IgG4-RD Responder Index. Int J Rheumatol. 2012; 2012:259408. PubMedGoogle Scholar
Wallace ZS, Khosroshahi A, Carruthers MD. Een internationale, multi-specialistische validatiestudie van de IgG4-gerelateerde disease responder index. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018; 70(11):1671-1678. Google Scholar
Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, Deshpande V, Stone JH. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):14-18. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204907Google Scholar
Culver EL, Sadler R, Simpson D. Elevated serum IgG4 levels in diagnosis, treatment response, organ involvement, and relapse in a prospective IgG4-related disease UK cohort. Am J Gastroenterol. 2016; 111(5):733-743. Google Scholar
Masaki Y, Kurose N, Yamamoto M. Cutoff waarden van serum IgG4 en histopathologische IgG4+ plasmacellen voor diagnose van patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte. Int J Rheumatol. 2012; 2012:580814. PubMedGoogle Scholar
Qi R, Chen LYC, Park S. Utility of serum IgG4 levels in a multiethnic population. Am J Med Sci. 2018; 355(1):61-66. Google Scholar
Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):190-195. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205233Google Scholar
Parker AR, Carr-Smith HD. Kalibratieverschillen en het prozonefenomeen bij IgG4-gerelateerde ziekte: commentaar op het artikel van Khosroshahi et al. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(7):1964-1965. Google Scholar
Khosroshahi A, Cheryk LA, Carruthers MN, Edwards JA, Bloch DB, Stone JH. Brief Report: spuriously low serum IgG4 concentrations caused by the prozone phenomenon in patients with IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(1):213-217. Google Scholar
van der Gugten G, DeMarco ML, Chen LYC. Resolution of spurious immunonephelometric IgG subclass measurement discrepancies by LC-MS/MS. Clin Chem. 2018; 64(4):735-742. PubMedhttps://doi.org/10.1373/clinchem.2017.282319Google Scholar
Chan ASY, Mudhar H, Shen SY. Serum IgG2 and tissue IgG2 plasma cell elevation in orbital IgG4-related disease (IgG4-RD): potential use in IgG4-RD assessment. Br J Ophthalmol. 2017; 101(11):1576-1582. PubMedhttps://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2017-310148Google Scholar
Dunkley L, Mudhar HS. IgG4-gerelateerde ziekte die zich presenteert met verhoogd serum IgG2-echte tijdlijn van IgG4-RD? Rheumatology. 2017; 57(1):197-199. Google Scholar
Mattman A, Chen LYC, van der Gugten G. Commentaar op: IgG4-gerelateerde ziekte presenterend met verhoogd serum IgG2-echte tijdlijn van IgG4-RD? Rheumatology. 2018; 57(6):1126-1127. Google Scholar
Chari ST, Takahashi N, Levy MJ. Een diagnostische strategie om auto-immuun pancreatitis te onderscheiden van pancreaskanker. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(10):1097-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.020Google Scholar
Mann S, Seidman MA, Barbour SJ, Levin A, Carruthers M, Chen LY. Recognizing IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Can J Kidney Health Dis. 2016; 3:34. Google Scholar
Moriyama M, Ohta M, Furukawa S. The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2016; 26(5):725-729. Google Scholar
Arora K, Rivera M, Ting DT, Deshpande V. The histologic diagnosis of IgG4-related disease on small biopsies: challenges and pitfalls. Histopathology. 2018. Google Scholar
Kuo TT, Chen TC, Lee LY. Scleroserende angiomatoïde nodulaire transformatie van de milt (SANT): klinisch-pathologische studie van 10 gevallen met of zonder abdominale gedissemineerde calcificerende fibreuze tumoren, en de aanwezigheid van een significant aantal IgG4+ plasmacellen. Pathol Int. 2009; 59(12):844-850. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2009.02456.xGoogle Scholar
Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis. 2015; 74(6):1171-1177. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206605Google Scholar
Wallace ZS, Khosroshahi A, Jakobiec FA. IgG4-related systemic disease as a cause of “idiopathic” orbital inflammation, including orbital myositis, and trigeminal nerve involvement. Surv Ophthalmol. 2012; 57(1):26-33. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.survophthal.2011.07.004Google Scholar
Ebbo M, Grados A, Guedj E. Usefulness of 2–fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography for staging and evaluation of treatment response in IgG4-related disease: a retrospective multicenter study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66(1):86-96. Google Scholar
Masaki Y, Matsui S, Saeki T. A multi-center phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2017; 27(5):849-854. Google Scholar
Wang L, Zhang P, Wang M. Falen van remissie-inductie door glucocorticoïden alleen of in combinatie met immunosuppressieve middelen bij IgG4-gerelateerde ziekte: een prospectieve studie van 215 patiënten. Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):65. Google Scholar
Masamune A, Nishimori I, Kikuta K. Randomised controlled trial of long-term maintenance corticosteroid therapy in patients with autoimmune pancreatitis. Gut. 2017; 66(3):487-494. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312049Google Scholar
Hart PA, Topazian MD, Witzig TE. Behandeling van recidiverende auto-immuun pancreatitis met immunomodulatoren en rituximab: the Mayo Clinic experience. Gut. 2013; 62(11):1607-1615. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302886Google Scholar
Yunyun F, Yu C, Panpan Z. Efficiëntie van cyclofosfamidebehandeling voor immunoglobuline G4-gerelateerde ziekte met toevoeging van glucocorticoïden. Sci Rep. 2017; 7(1):6195. Google Scholar
Yunyun F, Yu P, Panpan Z. Werkzaamheid en veiligheid van lage dosis mycofenolaat mofetil behandeling voor immunoglobuline G4-gerelateerde ziekte. Rheumatology (Oxford, Engeland). 2018. Google Scholar
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL. Internationale consensusrichtsnoer over het beheer en de behandeling van IgG4-gerelateerde ziekte. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(7):1688-1699. Google Scholar
Ebbo M, Grados A, Samson M. Lange-termijn werkzaamheid en veiligheid van rituximab bij IgG4-gerelateerde ziekte: gegevens van een Franse landelijke studie van drieëndertig patiënten. PLoS One. 2017; 12(9):e0183844. Google Scholar
Stone JH, Wallace ZS, Perugino CA. A Trial of XmAb (R) 5871, a reversible inhibitor of CD19+ cells, in IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(Suppl 10)Google Scholar