Ijzergebreksanemie is de meest voorkomende vorm van bloedarmoede.1 IJzer speelt een sleutelrol bij de productie van hemoglobine (Hb) in de rode bloedcellen, waardoor de rode bloedcellen zuurstof doeltreffend naar de lichaamsweefsels kunnen transporteren.1,2 Bloedarmoede als gevolg van ijzertekort kan vermoeidheid, zwakte en kortademigheid veroorzaken.2 Als ijzergebreksanemie niet wordt behandeld, kan deze ernstig worden en leiden tot hartproblemen, waaronder een snelle of onregelmatige hartslag, die vervolgens kan leiden tot een vergroot hart of hartfalen.2
Izertekortanemie komt het meest voor bij vrouwen met een zware menstruatiecyclus; vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of recentelijk zijn bevallen; mensen die een operatie of fysiek trauma hebben ondergaan; mensen met maagzweren of gastro-intestinale ziekten, waaronder coeliakie, colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn; en vegetariërs en andere personen wier dieet ijzerrijke voedingsmiddelen uitsluit.3 Patiënten die bloedverdunners krijgen en patiënten met nierfalen, met name dialysepatiënten, hebben een verhoogd risico op bloedarmoede door ijzertekort.4
Zelfs als de oorzaak van ijzertekort kan worden geïdentificeerd en behandeld, is het meestal nodig om de patiënt te behandelen met medicinaal ijzer totdat het tekort is verholpen en het ijzergehalte in het lichaam is hersteld.3 Therapieën omvatten orale ijzertherapie en intraveneuze (IV) ijzertherapie. IV-ijzertherapie kan nodig zijn om ijzergebreksanemie te behandelen bij patiënten met een ernstig ijzertekort of chronisch bloedverlies, bij patiënten die oraal ijzer niet verdragen, bij patiënten die ijzer niet goed opnemen, bij patiënten met nierfalen (met name bij dialysepatiënten) of bij patiënten die erytropoëtinesupplementen krijgen.3,4
In de Verenigde Staten hebben meer dan 26 miljoen mensen een chronische nierziekte (CKD).5 Bloedarmoede komt veel voor bij patiënten met CKD, en ijzertekort is de meest voorkomende oorzaak van bloedarmoede bij deze patiënten.6 Bij patiënten met CKD wordt bloedarmoede geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit7 , een verminderde kwaliteit van leven en aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg8 (tabel 1).
IV-ijzer is beschikbaar in een aantal preparaten, waaronder ijzerdextraan (formuleringen met hoog moleculair gewicht en laag moleculair gewicht), ijzersaccharose, ijzergluconaat, ferumoxytol en ijzercarboxymaltose.9,10 Het is aangetoond dat IV-ijzertherapie het Hb-gehalte verhoogt en de ijzerreserves aanvult.11 Als aanvulling op de behandeling met erytropoësis-stimulerende stoffen (ESA’s) is IV-ijzertherapie de hoeksteen geworden voor het optimaliseren van de Hb-status en het verminderen van de behoefte aan ESA-dosering.9 Het is zelfs aangetoond dat IV-ijzersuppletie het gebruik van ESA’s met 19% tot 70% vermindert.12
Een economische analyse van Medicare-begunstigden met CKD in stadium 3 of 4 en anemie toonde aan dat patiënten die niet met IV-ijzer of ESA’s werden behandeld, significant meer ziekenhuisopnamen, opnames in een verpleeginrichting en sterfte hadden dan patiënten die wel met IV-ijzer of een ESA werden behandeld.8 Bovendien waren de totale kosten voor gezondheidszorg hoger voor de patiënten die geen IV-ijzer of ESA’s kregen.8 In het jaar volgend op het indexkwartaal hadden patiënten met CKD en bloedarmoede die in het indexkwartaal geen IV-ijzer of een ESA kregen, significant hogere kosten voor gezondheidszorg door alle oorzaken.
In dat onderzoek bedroegen de gemiddelde jaarlijkse Medicare-vergoedingen $ 42.353 (standaarddeviatie , $ 52.887) per patiënt die geen IV-ijzer of een ESA kreeg, vergeleken met $ 34.152 (SD, $ 30.506) voor patiënten die IV-ijzer en een ESA kregen; $ 28.654 (SD, $ 32.068) voor patiënten die IV-ijzer kregen zonder een ESA; en $ 38.172 (SD, $ 35.591) voor patiënten die een ESA kregen zonder IV-ijzer.8 Hoewel orale ijzertherapie niet meetbaar was in de databank van de studie, suggereren de bevindingen van deze analyse dat therapieën voor bloedarmoede onderbenut kunnen zijn bij patiënten met CKD en bloedarmoede.8
Injectafer een nieuwe, Nondextran IV-ijzertherapie voor ijzergebreksanemie
In juli 2013 werd ijzercarboxymaltose-injectie (Injectafer; American Regent) goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van ijzergebreksanemie bij volwassen patiënten met een onbevredigende respons op oraal ijzer of die oraal ijzer niet verdragen en bij volwassen patiënten die niet-dialyse-afhankelijke CKD hebben.10,13
Injectafer is de eerste nondextran IV-ijzertherapie die de goedkeuring van de FDA heeft gekregen voor de behandeling van ijzergebreksanemie bij een diverse groep patiënten met deze aandoening, ongeacht de onderliggende oorzaak.14
Werkingsmechanisme
Ferric carboxymaltose is een colloïdaal ijzer(III)-hydroxide in complex met carboxymaltose, een koolhydraatpolymeer dat ijzer vrijgeeft.13
Dosering
Ferric carboxymaltose is beschikbaar als een injectieflacon van 750 mg ijzer/15 ml voor eenmalig gebruik. Voor patiënten die 50 kg of meer wegen, wordt ferric carboxymaltose in 2 doses met een tussenpoos van ten minste 7 dagen toegediend. Elke dosis wordt gegeven als 750 mg, voor een totale cumulatieve dosis van 1500 mg ijzer per kuur. Bij patiënten die minder dan 50 kg wegen, wordt ijzercarboxymaltose in 2 doses gegeven, met een tussenpoos van ten minste 7 dagen; elke dosis wordt gegeven als 15 mg per kilogram lichaamsgewicht.13
De behandeling met ijzercarboxymaltose kan worden herhaald als de ijzergebreksanemie terugkomt.13
Klinische studies
De veiligheid en werkzaamheid van ijzercarboxymaltose-injectie werden geëvalueerd bij 1775 patiënten met ijzergebreksanemie in 2 gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde klinische studies (trial 1 en trial 2). In beide studies werd ijzercarboxymaltose toegediend in een dosis van 15 mg per kilogram lichaamsgewicht, tot een maximale eenmalige dosis van 750 mg ijzer bij 2 gelegenheden, gescheiden door ten minste 7 dagen, tot een cumulatieve dosis van 1500 mg ijzer.13
Trial 1: Iron-Deficiency Anemia in Patients Intolerant of with an Unsatisfactory Response to Oral Iron
Trial 1 was een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde klinische studie van patiënten met ijzergebreksanemie die een onbevredigende respons hadden op oraal ijzer (cohort 1) of die oraal ijzer niet verdroegen (cohort 2) tijdens de 14-daagse inloopperiode met oraal ijzer. De inclusiecriteria vóór randomisatie waren Hb <12 g/dL, ferritine ≤100 ng/mL, of ferritine ≤300 ng/mL wanneer de transferrineverzadiging ≤30% was. De patiënten in cohort 1 werden gerandomiseerd om ijzercarboxymaltose of oraal ijzer te krijgen gedurende 14 extra dagen. De patiënten in cohort 2 werden gerandomiseerd om ijzercarboxymaltose of een ander IV-ijzer volgens de standaardzorg te krijgen (90% van de patiënten kreeg ijzersucrose).13
In deze studie was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 43 jaar (range, 18-94 jaar). De primaire etiologie van ijzergebreksanemie waren zware baarmoederbloedingen (47%) en gastro-intestinale aandoeningen (17%).
Tabel 2 toont de verandering in Hb van uitgangswaarde naar de hoogste waarde op dag 35 of naar tijdstip van interventie. Op dag 35 vertoonden patiënten die ferric carboxymaltose kregen toegediend een toename ten opzichte van de uitgangswaarde van het gemiddelde ferritine (264,2 ± 224,2 ng/mL in cohort 1 en 218,2 ± 211,4 ng/mL in cohort 2), evenals van de transferrineverzadiging (13% ± 16% in cohort 1 en 20% ± 15% in cohort 2).13
Trial 2: Iron-Deficiency Anemia in Patients with Non-Dialysis-Dependent CKD
Trial 2 was een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met niet-dialyse-afhankelijke CKD. De inclusiecriteria waren Hb ≤11,5 g/dL, ferritine ≤100 ng/mL, of ferritine ≤300 ng/mL wanneer de transferrineverzadiging ≤30% was. De studiepatiënten werden gerandomiseerd naar ferric carboxymaltose injectie of ijzer sucrose injectie, USP (Venofer).13
De gemiddelde leeftijd van de patiënten in deze studie was 67 jaar (range, 19-96 jaar).
De uitgangswaarde en de verandering in Hb van uitgangswaarde naar de hoogste waarde tussen uitgangswaarde en dag 56 of het moment van interventie worden weergegeven in Tabel 3. Op dag 56 vertoonden de met ferric carboxymaltose behandelde patiënten een toename ten opzichte van de uitgangswaarde in gemiddeld ferritine (734,7 ± 337,8 ng/mL), en transferrineverzadiging (30% ± 17%).13
Bijwerkingen
In de 2 gerandomiseerde klinische onderzoeken werden in totaal 1775 patiënten blootgesteld aan injectie met ferric carboxymaltose, in een dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht, en tot een maximale eenmalige dosis van 750 mg ijzer bij 2 gelegenheden, gescheiden door ten minste 7 dagen, voor een cumulatieve dosis van 1500 mg ijzer.
De bijwerkingen die door ≥1% van de patiënten zijn gemeld, staan vermeld in tabel 4.
De meest voorkomende bijwerkingen (≥2%) die in verband worden gebracht met ijzercarboxymaltose zijn misselijkheid, hypertensie, blozen, hypofosfatemie en duizeligheid.13
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
Er zijn geen formele interactiestudies met geneesmiddelen uitgevoerd met ijzercarboxymaltose.13
Contra-indicaties. IJzercarboxymaltose is gecontra-indiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor ijzercarboxymaltose of voor een van de inactieve bestanddelen.13
Hypergevoeligheidsreacties. Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, waarvan sommige levensbedreigend en fataal waren, zijn gemeld bij patiënten die ferric carboxymaltose kregen. Patiënten kunnen zich presenteren met shock, klinisch significante hypotensie, verlies van bewustzijn, en/of instorting. Patiënten dienen gecontroleerd te worden op tekenen en symptomen van overgevoeligheid tijdens en na de toediening van ijzercarboxymaltose gedurende ten minste 30 minuten en tot klinisch stabiel na beëindiging van de infusie. IJzercarboxymaltose mag alleen worden toegediend wanneer personeel en therapieën onmiddellijk beschikbaar zijn voor de behandeling van ernstige overgevoeligheidsreacties.13
Hypertensie. Hypertensie werd gemeld bij 3,8% van de patiënten in 2 klinische onderzoeken. Voorbijgaande verhogingen van de systolische bloeddruk, die soms optraden met blozen in het gezicht, duizeligheid of misselijkheid, werden waargenomen bij 6% van de patiënten in deze 2 studies. Deze stijgingen traden gewoonlijk onmiddellijk na de toediening op en verdwenen binnen 30 minuten. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypertensie na elke injectie met ijzercarboxymaltose.13
Laboratoriumtestveranderingen. In de 24 uur na de toediening van ijzercarboxymaltose kunnen laboratoriumtests het serumijzer en het transferrinegebonden ijzer overschatten doordat ook het ijzer in ijzercarboxymaltose wordt gemeten.13
Voedende moeders. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van ferric carboxymaltose aan een zogende vrouw.13
Zwangerschap. Adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen zijn niet uitgevoerd. IJzercarboxymaltose mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Pediatrisch gebruik. De veiligheid en werkzaamheid van ijzercarboxymaltose zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.13
Conclusie
De FDA-goedkeuring van Injectafer, een niet-dextraanbevattende ijzertherapie, biedt een nieuwe IV-behandelingsoptie voor patiënten met ijzergebreksanemie die geen oraal ijzer kunnen gebruiken, die een onbevredigende respons daarop hebben, of die niet-dialyse-afhankelijke CKD hebben.
De FDA-goedkeuring van ijzercarboxymaltose-injectie was gebaseerd op 2 grote, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies met meer dan 3500 patiënten (van wie 1775 werden behandeld met ijzercarboxymaltose-injectie). De meest voorkomende bijwerkingen (≥2%) geassocieerd met ijzercarboxymaltose zijn misselijkheid, hypertensie, blozen, hypofosfatemie, en duizeligheid.
- MedlinePlus. IJzergebreksanemie. Bijgewerkt op 3 maart 2013. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Accessed November 8, 2013.
- Mayo Clinic personeel. Anemie door ijzertekort. 4 maart 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Geraadpleegd op 7 november 2013.
- American Society of Hematology. IJzergebreksanemie. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Geraadpleegd op 11 november 2013.
- Cleveland Clinic. Intraveneuze ijzersuppletie. Herzien op 1 maart 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Accessed November 11, 2013.
- Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalentie van chronische nierziekte in de Verenigde Staten. JAMA. 2007;298:2038-2047.
- Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. Iron deficiency is a common cause of anemia in chronic kidney disease and can often be corrected with intravenous iron. J Nephrol. 2006;19:161-167.
- Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
- Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Clinical and economic outcomes in Medicare beneficiaries with stage 3 or stage 4 chronic kidney disease and anemia: the role of intravenous iron therapy. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
- Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Managing iron deficiency anemia of CKD with IV iron. US Pharm. 2013;38:22-26.
- Brooks M. FDA keurt Injectafer goed voor ijzergebreksanemie. Medscape Medisch nieuws. 1 augustus 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Accessed November 4, 2013.
- Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; voor de United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. A randomized, controlled trial comparing IV sucrose to oral iron in anemic patients with non-dialysis-dependent CKD. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
- Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? Transfusie. 2010;50:719-732.
- Injectafer (ferric carboxymaltose injection) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
- Vifor Pharma. Injectafer ontvangt goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van ijzergebreksanemie. Persbericht. 26 juli 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Accessed November 11, 2013