COSMIC, de Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, gehost door het Wellcome Trust Sanger Institute, is een van de grootste en meest uitgebreide bronnen voor het onderzoeken van de impact van somatische mutaties in menselijke kanker. Het is het resultaat van een grootschalige inspanning van deskundigen op het gebied van datacuration, waarbij gegevens uit duizenden publicaties en vele belangrijke grootschalige kankergenomicadatasets worden gepresenteerd. COSMIC fungeert als hoofdportaal voor ten minste vier belangrijke projecten of bronnen: COSMIC – de Catalogus van Somatische Mutaties in Kanker, de Cancer Gene Census, het Cell Lines Project en COSMIC-3D. Academische gebruikers kunnen de gegevens gratis gebruiken en downloaden (met registratie), zolang zij de gegevens niet herverspreiden en akkoord gaan met de licentievoorwaarden. Commerciële gebruikers moeten een vergoeding betalen om COSMIC te downloaden. Deze bronnen bieden toegang tot een zeer rijke verzameling gegevens, visualisaties en interpretaties voor het begrijpen van kankermutaties en kankergenen.
De COSMIC database
Om door COSMIC te bladeren kunt u eenvoudigweg naar de hoofdpagina navigeren en in het zoekveld zoeken naar een gen, kankertype, mutatie, enzovoort. Ter illustratie zullen we de resultaten voor één enkel gen bekijken. Typ BRAF in de zoekinterface en druk op enter. Op het moment van schrijven, leverde deze zoekterm resultaten op voor 1 gen, 826 mutaties, 49 kankers, 226 monsters, 1575 Pubmed citaties, en 0 studies (zie tabbladen met resultaten). Merk op dat COSMIC resultaten bevat voor bijna 300.000 geteste monsters en meer dan 50.000 mutaties in BRAF.
Als we het BRAF-resultaat selecteren, geeft COSMIC een gedetailleerde pagina met: genenoverzichten, links naar andere COSMIC-bronnen (bijv. Census-genen, Hallmark-genen, enz.), externe links, resistentie tegen geneesmiddelen, weefseldistributie, weergave van de genoombrowser, mutatiedistributie, varianten en referenties. We zullen een paar van deze secties bekijken. Laten we eerst eens kijken naar de Overview sectie. Bovenaan deze sectie staan verschillende nuttige iconen. Het ‘Census gen’ icoon vertelt ons dat BRAF een bekend kankergen is volgens de Gene Census (zie hieronder). De volgende drie pictogrammen vertellen ons dat het ook een ‘Expert curated gene’ is, dat insertiemutagenese-experimenten in muizen ondersteunen dat BRAF een kankergen is, en tenslotte dat BRAF een ‘Cancer Hallmark’ gen is. Na deze pictogrammen staan nog veel meer details over BRAF, waaronder coördinaten, synoniemen, een link naar COSMIC-3D (zie hieronder), en nog veel meer.
Naar aanleiding van dit artikel gaan we de genweergave bekijken. Het histogram van de mutatiefrequentie (substitutie) toont een zeer dramatische “hotspot” van mutaties op positie 600 (b.v. p.V600E). Ga met de muis over dit deel van het histogram om details te zien. Dit is een zeer bekende driver mutatie in meerdere soorten kanker.
Welk deel (domein) van het BRAF eiwit is aangetast door de p.V600E mutatie?
Het proteïne tyrosine kinase domein (Pfam)
Navigeer ten slotte naar de sectie ‘Weefseldistributie’. Sorteer de tabel op ‘Puntmutaties’ -> ‘% Gemuteerd’. Merk op dat schildklier- en huidkankers (bv. melanoom) verreweg het vaakst gemuteerd zijn op de BRAF-genlokus (let op: NS betekent niet gespecificeerd). Een subset van monsters vertoont ook een toename van de kopiegetalvariatie (CNV) en een verhoogde expressie. In het algemeen worden bepaalde overwegend gemuteerde genen in verband gebracht met kankers van een bepaalde oorsprong. Er zijn echter veel uitzonderingen op deze verklaring en sommige genen (bv, TP53) zijn bij veel verschillende soorten kanker gemuteerd.
Welk kankerweefseltype wordt het meest getroffen door BRAF-overexpressie?
Bijna 15% van de eierstokkankers heeft BRAF-overexpressie
The Cancer Gene Census
The Cancer Gene Census (CGC) is een voortdurende poging om een lijst op te stellen van genen waarvan is aangetoond dat mutaties (somatisch of kiembaanmutaties) een oorzakelijk verband hebben met kanker. De oorspronkelijke telling en analyse werden gepubliceerd in Nature Reviews Cancer door Futreal et al. 2004, maar de lijst wordt nog regelmatig bijgewerkt. De CGC wordt algemeen beschouwd als een definitieve lijst van kankergenen (tumorsuppressoren en oncogenen). Navigeer naar de Cancer Gene Census vanuit het dropdown menu ‘Projecten’ dat op elke COSMIC-pagina beschikbaar is. Deze pagina is onderverdeeld in drie hoofdsecties: Cancer Gene Census, Breakdown, en Abbreviations. In de eerste sectie wordt een eenvoudige tabel van alle genen van de kankergentelling weergegeven.
Ter illustratie, laten we ABL1 (het derde gen in de tabel) onderzoeken. De eerste vier kolommen geven de beschrijvende naam van het gen, links naar zijn COSMIC en Entrez genpagina’s, en genomische regio met links naar COSMIC en Ensembl Browser views. Andere kolommen vertellen ons dat ABL1 zich bevindt op chromosoom band 9q34.1, waarvan bekend is dat het somatisch gemuteerd is in CML, ALL, en T-ALL. Het werkt als een oncogen en als een gen-fusie partner. In feite is ABL1 een onderdeel van misschien wel de beroemdste kankerfusie, BCR-ABL, het product van de Philadelphia-chromosoomherschikking. Deze fusie bepaalt en drijft bijna alle gevallen van CML aan, en de ontdekking ervan leidde tot een van de meest succesvolle voorbeelden van doelgerichte therapie (Imatinib). Om meer te weten te komen over de rol van ABL1 bij kanker kunt u het pictogram ‘Census Hallmark’ selecteren. Een ‘Hallmark’ is een verwijzing naar het baanbrekende artikel van Hanahan en Weinberg (2000), bijgewerkt in 2011, waarin zij voorstelden dat alle kankers zes (nu tien) gemeenschappelijke kenmerken (hallmarks) hebben die de transformatie van normale cellen in kwaadaardige kankercellen verklaren. De curatoren van de kankergentelling hebben getracht elk kankergen in de telling aan een of meer van deze kenmerken toe te wijzen. De grafiek laat zien welke hallmarks door ABL1 worden bevorderd (groene balken) of onderdrukt (blauwe balken). In dit geval wordt gedacht dat ABL1 proliferatieve signalering, verandering van cellulaire energetica, genoom instabiliteit, angiogenese, invasie en metastase bevordert, en geprogrammeerde celdood onderdrukt.
Hoeveel tumorsupressorgenen (TSG’s) en oncogenen zijn er in de CGC?
Op het moment van schrijven waren er 315 TSG’s en 315 oncogenen in de CGC. Interessant is dat er 72 genen zijn die zowel als oncogen en als TSG fungeren.
Note: U moet zich bij COSMIC registreren om de volledige Cancer Gene Census te kunnen downloaden. U kunt dit bestand dan in R laden, en linux commandline gebruiken, of een andere aanpak om de lijst van TSG’s en oncogenen te bepalen die momenteel in de CGC zijn gedocumenteerd.