Transmucosale toediening van geneesmiddelen is geen uniek concept in het gezondheidszorgsysteem. Medicijnen die op een dergelijke manier worden toegediend zijn onder meer fentanyl transmucosale zuigtabletten, sublinguale nitroglycerine en intranasale DDAVP, en bestaan al vele jaren met groot klinisch succes. Intranasale (IN) toediening van geneesmiddelen is een relatief nieuw aandachtsgebied op het gebied van transmucosale toediening van geneesmiddelen, maar wint om verschillende redenen aan populariteit in de wereld van de gezondheidszorg. Ten eerste beschikt de neusholte over een dicht vasculair netwerk dat een directe weg naar de bloedstroom biedt voor geneesmiddelen die gemakkelijk slijmvliezen passeren. Deze directe route vermijdt gastro-intestinale vernietiging en levermetabolisme van deze geneesmiddelen, waardoor de biologische beschikbaarheid en de kosteneffectiviteit effectief worden verhoogd en de tijd van inname wordt verkort. De nabijheid van de neus bij de hersenen leidt ook tot een snellere evenwichtsbepaling tussen het bloed en de cerebrospinale vloeistof en daardoor tot een snellere inwerking dan bij conventionele routes. Tenslotte zijn de absorptiesnelheden en de tijd tot de piekplasmaconcentraties vergelijkbaar met IV-toediening, en over het algemeen superieur aan subcutane of intramusculaire routes.
Het gebruik van IN-medicijntoediening is ook van bijzonder belang voor de pre-hospitale geneeskunde en de spoedeisende hulp. Naast de bovengenoemde redenen is IN-medicijntoediening een superieure techniek omdat er geen steriele techniek of invasieve apparatuur zoals intraveneuze katheters voor nodig is. De arts loopt geen risico op besmetting door een naald, vooral niet in een omgeving zoals een rijdende ambulance of in een chaotische traumazaal. Het is onmiddellijk en direct beschikbaar voor alle patiënten, ongeacht of ze veranderd zijn of strijdlustig. Anderzijds zijn er enkele nadelen aan IN-medicatietoediening waarvan de arts zich bewust moet zijn. Zo is het aantal medicijnen dat via de IN-route wordt toegediend beperkt. Veel medicijnen zijn niet voldoende geconcentreerd om het gewenste effect intranasaal te bereiken. Bovendien is het klinische effect van een IN-medicijn sterk afhankelijk van de conditie van het neusslijmvlies van een patiënt.
De rest van dit hoofdstuk zal verder ingaan op het snel groeiende gebied van IN-medicatietoediening, met name met betrekking tot anatomie en fysiologie, farmacokinetiek, methoden van IN-medicijntoediening, en specifieke medicijnen die via deze methode worden gebruikt.
Anatomische en fysiologische overwegingen
Om te begrijpen waarom IN-medicatietoediening zo’n effectieve methode van medicijntoediening is, is het belangrijk om de structuur en functie van de neus zelf te begrijpen. De neus is vooral bekend om zijn primaire functie: reukzin. Hij is echter ook betrokken bij het filteren, verwarmen en bevochtigen van ingeademde lucht. De lucht komt binnen via de neusgaten en passeert holtes die turbinaten worden genoemd. De turbinaten creëren – zoals de naam al aangeeft – een turbulente stroming die wordt verdeeld over het vochtige slijmvlies van de neusademhaling dat daarachter ligt. De totale oppervlakte van dit slijmvlies is meer dan 180 vierkante centimeter, waarvan meer dan 90 procent wordt beschouwd als rijk gevasculariseerd slijmvlies dat betrokken is bij de passage van vloeistoffen tussen het slijmvlies en het onderliggende epitheel. De vasculariteit van dit gebied is extreem dicht; er zijn hier meer bloedvaten per gram weefsel dan in hersenen, lever, of zelfs spierweefsel.
Er zijn aanwijzingen dat moleculen die door de neusholten gaan en in contact komen met het neusslijmvlies niet alleen in de bloedbaan worden opgenomen, maar ook direct in de cerebrospinale vloeistof (Westin et al.). Het reukslijmvlies ligt onder de cribriformale plaat en bevat reukcellen die zich door deze plaat direct in de schedel uitstrekken. Moleculen die op deze manier worden opgenomen, omzeilen de bloed-hersenbarrière en komen snel in evenwicht met de cerebrospinale vloeistof. Deze toedieningsweg is algemeen bekend als de “neus-hersenen”-route, en heeft belangrijke implicaties voor de toediening van centraal werkende geneesmiddelen zoals sedativa, anti-epileptica en opiaten.
Farmacokinetische factoren die de doeltreffendheid beïnvloeden
Naast een goed begrip van de anatomie en fysiologie van de toediening van IN-geneesmiddelen, zijn er verschillende algemene principes die de farmacokinetiek bepalen van geneesmiddelen die intranasaal worden toegediend.
Er zijn verschillende fysieke overwegingen met betrekking tot het nut en de doeltreffendheid van de toediening van IN-geneesmiddelen. Voor een optimaal effect is het volume dat via de IN-methode wordt toegediend van cruciaal belang; een te klein volume zal mogelijk ineffectief zijn, terwijl een te groot volume neusuitvloeiing zal veroorzaken. Het is duidelijk dat hoe groter het mucosaal oppervlak is, hoe groter de hoeveelheid medicatie is die kan worden opgenomen. Door de dosis in twee te delen en een halve dosis per neusgat toe te dienen, kan men het absorptieoppervlak effectief vergroten; het ideale volume medicatie voor IN-toediening is 0,25 tot 0,3 ml per neusgat. Een optimale mechanische verdeling van de IN-toediening is ook de sleutel tot de doeltreffendheid. Proeven met neusdruppels, vernevelaars in plastic flessen, vernevelingspompen en aërosol onder druk tonen aan dat de vernevelingspomp de meest doeltreffende manier is om een constante dosis IN-medicatie te geven met een aanvaardbare mucosale verdeling (Mygind en Vesterhauge). Verstuiving bereidt medicatie voor in oplosbare deeltjes met een optimale grootte voor absorptie door het neusslijmvlies (2-10 micrometer); te grote deeltjes zullen neerslag vormen op het neusslijmvlies, terwijl te kleine deeltjes de neusholte zullen passeren en in de longen terechtkomen.
Anatomische factoren zijn ook van cruciaal belang bij het bepalen van de effectiviteit van IN-toediening. Een optimale conditie van het neusslijmvlies, met inbegrip van de bloedstroom naar de regio, zorgt voor een adequate absorptie en distributie. Trauma, chirurgie en door cocaïne veroorzaakte vernietiging van het neusslijmvlies hebben allemaal invloed op deze parameters. Evenzo zullen patiënten met overmatige epistaxis of overmatige slijmproductie problemen opleveren met een adequate toediening van IN-medicijnen.
Een andere belangrijke factor die de werkzaamheid van IN beïnvloedt, is de biologische beschikbaarheid, de fractie van het toegediende geneesmiddel dat het doelweefsel bereikt. De biologische beschikbaarheid hangt af van verschillende factoren, waaronder de fysisch-chemische eigenschappen van een geneesmiddel, zoals het molecuulgewicht, de lipofiliteit en de pKa, alsmede de formulering van het geneesmiddel. Zo zullen lipofiele geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht en zonder lading, die dicht bij pH 7 liggen, gemakkelijk de celmembranen (slijmvliezen, vaatmembranen, bloed-hersenbarrière) passeren en de bloedstroom en de nabijgelegen cerebrale ruggenmergvloeistof bereiken. Het is ook belangrijk te beseffen dat geneesmiddelen die IN worden toegediend, het “first pass”-metabolisme vermijden en een hogere biologische beschikbaarheid hebben dan geneesmiddelen die oraal worden toegediend.
De optimale preparaten voor IN-toediening zijn opgeloste formuleringen van geneesmiddelen, in de meest geconcentreerde doseringen die beschikbaar zijn. Een compilatie van veelgebruikte IN-medicijnen is online beschikbaar op http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. De aanbevolen doseringen zijn gebaseerd op de huidige literatuur, behandelingsprotocollen in verschillende ziekenhuizen, en anekdotische verslagen. Houd er rekening mee dat het gebruik van geneesmiddelen via IN-toediening off-label is, en dat doseringen kunnen variëren van patiënt tot patiënt en in verschillende klinische scenario’s.
Methods of Intranasal Drug Administration
Er zijn verschillende methoden van IN-toediening van geneesmiddelen, sommige moeilijker dan andere. De optimale methode is er een die comfortabel is voor de patiënt, die de toediening van het geneesmiddel maximaliseert en de veiligheid van de zorgverlener die de medicatie toedient maximaliseert.
De meest eenvoudige methode van toediening van medicatie aan het neusslijmvlies is die van het snuiven. Deze methode wordt gebruikt door illegale drugsgebruikers en bestaat uit het “snuiven” van een sterk geconcentreerde poedervorm van een geneesmiddel of medicijn door een neusgat, met daaropvolgende absorptie van het geneesmiddel door het neusslijmvlies. Deze methode van medicijntoediening is oncomfortabel en vereist de actieve en gewillige medewerking van de patiënt, en is daarom minder gewenst.
Een andere manier van IN-medicijntoediening is door het medicijn als vloeistof in de neus te spuiten met een druppelaar of injectiespuit. Studies hebben uitgewezen dat dit over het algemeen een doeltreffende methode van toediening van geneesmiddelen kan zijn. De nadelen zijn echter een relatief klein slijmvliesoppervlak voor absorptie en het wegvloeien van het geneesmiddel achter in de keel. Deze toedieningsmethode vereist een liggende patiënt die meegaand is en niet onmiddellijk de neus snuit na toediening van het geneesmiddel.
Een effectievere techniek voor toediening van IN-geneesmiddelen is toediening door middel van verstuiving, of verneveling. Een injectiespuit of pomp met eenheidsdosis medicatie wordt bevestigd aan een verstuivertip die de medicatie in fijne deeltjes verstuift wanneer ze het reservoir verlaten. Studies hebben aangetoond dat verstuivers de verdeling van het geneesmiddel over het neusslijmvlies optimaliseren en leiden tot een algemene verhoging van de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. Bovendien is de verstuiver “gebruiksvriendelijker” voor zowel de patiënt als de zorgverlener. Patiënten hoeven zich niet in een bepaalde houding te bevinden en het tijdstip van toediening is zo snel dat beperkingen niet nodig zijn. Omdat de medicatie tot een fijne nevel wordt verneveld, is de kans kleiner dat de patiënt de medicatie uit de neus blaast voordat ze is opgenomen. Er bestaan tegenwoordig verschillende commercieel verkrijgbare apparaten voor het vernevelen van medicatie voor IN-toediening, waaronder de Accuspray Nasal AtomizerTM, de MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), de OptinoseTM, en de ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Medicijnen die via intranasale weg worden gebruikt
Er zijn vele klassen van medicijnen die intranasaal kunnen worden gebruikt, waarvan vele van toepassing zijn op de pre-hospitale en noodsituatie setting. Deze geneesmiddelen omvatten anti-epileptica, opiaat analgetica en opiaat antagonisten, sedativa, topische anesthetica, glucagon voor hypoglykemie, en middelen voor epistaxis controle. Elke dag worden veel nieuwe geneesmiddelen, of nieuwe toepassingen voor gewone geneesmiddelen via de IN-route, ontdekt. Vanzelfsprekend zijn geneesmiddelen met een snelle werking het meest gewenst voor gebruik in een acute zorgomgeving. Het IN gebruik van specifieke medicaties in de pre-hospitale of spoedeisende setting wordt hieronder besproken.
Antiepileptica zijn bijzonder nuttig via de IN route in de setting van status epilepticus, wanneer een snelle beëindiging van de epileptische aanvallen van het grootste belang is. Benzodiazepinen worden vaak gebruikt bij het stoppen van hardnekkige aanvallen, en zowel lorazepam als midazolam zijn via de IN-route gebruikt om status epilepticus te stoppen. Dit zijn aantrekkelijke geneesmiddelen om intranasaal toe te dienen omdat ze zowel het neusslijmvlies als de bloed-hersenbarrière gemakkelijk passeren en gemakkelijk via de IN-route kunnen worden toegediend wanneer het moeilijk is om IV-toegang te verkrijgen bij een patiënt met een aanval. Studies waarin IN-midazolam wordt vergeleken met andere toedieningswegen voor de onmiddellijke beëindiging van aanvallen bij kinderen hebben een gelijke of betere werkzaamheid en veiligheid aangetoond. Verscheidene studies hebben geconcludeerd dat IN-midazolam een grotere werkzaamheid heeft bij het stoppen van aanvallen, gebruiksgemak en sociale aanvaardbaarheid, en qua veiligheidsprofiel ten minste gelijkwaardig is aan rectale diazepam bij de pediatrische patiënt (Scott e.a., Camfield e.a. en Holsti e.a.). Vergelijking van IN midazolam met IV diazepam voor het stoppen van aanvallen bij kinderen toont een gelijke veiligheid en werkzaamheid, maar IN midazolam heeft een kortere tijd tot het stoppen van aanvallen, voornamelijk door de tijd die nodig is om IV toegang te verkrijgen (Lahat et al., Mahmoudian and Zadeh). Andere studies leveren bewijs voor veilige en effectieve IN midazolam voor het stoppen van aanvallen bij kinderen in de thuissituatie (Wilson e.a., Harbord en Holsti). Een kleine studie uitgevoerd in Afrika vond een verhoogde werkzaamheid van IN lorazepam in vergelijking met IM paraldehyde (een veelgebruikte anti-epileptische medicatie in veel onontwikkelde landen) (Ahmad et al).
Een aantal studies heeft zich gebogen over de veiligheid en werkzaamheid van IN medicatietoediening voor lichte procedurele sedatie op de spoedeisende hulp. Een studie die IN midazolam vergeleek met IV midazolam en ketamine toonde een verhoogde werkzaamheid en gemak van titratie met de IV toegediende medicatie; echter, adequate sedatie werd bereikt bij 92% van de patiënten met IN midazolam, en de tijd tot ontslag was 19 minuten eerder in deze groep (Acworth et al.). IN sufentanil en midazolam bleken even veilig en doeltreffender bij de sedatie van pediatrische patiënten voor herstellingen van laceraties als IM demerol, promethazine en chloorpromazine, terwijl ook de hersteltijden en de tijd tot ontslag werden verkort (Bates et al.). Interessant is dat het gebruik van IN midazolam niet wordt geassocieerd met ademhalingsdepressie zoals wordt gezien bij IV midazolam; dit wordt toegeschreven aan een meer gestage, gelijkmatige absorptiesnelheid door mucosa in vergelijking met het snelle begin van een IV bolus.
Er is ook enig bewijs voor de werkzaamheid van IN medicatie bij geagiteerde en/of floridant psychotische volwassenen. Traditioneel wordt de voorkeur gegeven aan IM-toediening boven IV-toediening, omdat het moeilijk is een IV-toegang te verkrijgen bij een niet-coöperatieve patiënt. Een alternatieve methode voor IM-toediening verdient echter de voorkeur gezien het risico van prikaccidenten bij de zorgverlener. Omdat het moeilijk is geïnformeerde toestemming te krijgen voor een vergelijkend onderzoek tussen traditionele methoden en IM-toediening bij deze patiënten, zijn er momenteel zeer weinig gegevens beschikbaar. Er bestaan kleine studies waarin de doeltreffendheid van IN midazolam of lorazepam bij psychiatrische patiënten met matig succes wordt onderzocht (Neff e.a. en Wermeling e.a.), maar het geringe aantal proefpersonen maakt extrapolatie naar grote populaties moeilijk. De eerste resultaten suggereren dat IN haloperidol een veilige en effectieve methode kan zijn voor sedatie van de acuut geagiteerde patiënt in de prehospitale of spoedeisende hulp setting, met maximale serumspiegels en sedatie binnen 15 minuten (Miller et al.).
Ten slotte is de optie van IN-medicatie voor snelle toediening voor analgesie van bijzonder belang voor zorgverleners in de prehospitale en spoedeisende hulp settings, omdat acute pijn in deze omgevingen zeer vaak voorkomt. Het is bewezen dat het intranasaal toedienen van pijnstillende medicatie, met name opiaatmedicatie, een snel en eenvoudig alternatief is voor intramusculaire of intraveneuze medicatietoediening. Studies hebben uitgewezen dat intranasaal toegediende opiaten een vergelijkbare aanvangstijd hebben als intraveneus toegediende opiaten, met als bijkomend voordeel dat ze eenvoudig toe te dienen zijn en pijnloos zijn voor de patiënt. Anderzijds is uit onderzoek en klinische ervaring gebleken dat de klinische effecten van intranasaal toegediende opiaten sterk kunnen verschillen en dat het gebruik van deze middelen dus gevaarlijker kan zijn dan via de conventionele toedieningswegen. Voorstanders van de IN-toediening van opiaten voeren aan dat er grote variabiliteit is tussen patiënten wat betreft de klinische effecten van opiaten bij intraveneuze, orale of intramusculaire toediening, en dat dit het gebruik van IN-toediening van opiaten niet a priori hoeft uit te sluiten. Bovendien kan de potentieel grote variabiliteit bij de toediening van IN-medicijnen worden geminimaliseerd door standaardisering van dosering en methode (Dale, Hjortkjaer, and Kharasch). Ondanks deze controverses hebben meerdere studies het nut aangetoond van het toedienen van IN opiaten in pre-hospitale en spoedeisende settings, waaronder het gebruik van IN fentanyl en ketamine bij het verwisselen van brandwonden, IN diamorfine bij sikkelcelcrisispatiënten, IN fentanyl bij patiënten die met de ambulance meerijden, en IN fentanyl bij pediatrische patiënten op de spoedeisende hulp met pijn (Telfer e.a., Rickard e.a.,). De meeste van deze studies hebben duidelijke resultaten opgeleverd ten gunste van het gebruik van IN opiaten. In dezelfde geest zijn IN antidota voor narcotica en benzodiazepinen (zoals respectievelijk naloxon en flumazenil) in beperkte mate getest, maar met goede resultaten.
Samenvatting
De toediening van medicatie via de intranasale route is van groot belang voor de medische gemeenschap. De intranasale toediening van geneesmiddelen maakt een snelle toediening van geneesmiddelen mogelijk aan een rijke vasculaire plexus voor een snelle absorptie in de bloedbaan en zelfs rechtstreeks over de cribriform plaat naar de cerebrospinale vloeistof voor een snelle opname in de hersenen. Deze methode van toediening van medicatie is van groot nut in de pre-hospitale en spoedeisende medische zorg, waar een snel begin van het medicatie-effect gewenst is, en waar het vaak moeilijk is om toegang te krijgen voor toediening van medicatie via andere routes. Zoals hierboven vermeld, bestaat er een precedent voor het gebruik van intranasale toediening van anti-epileptica, opiaatanalgetica en opiaatantagonisten, procedurele sedatie en sedatie van de onrustige patiënt. Hoewel deze studies de doeltreffendheid en veiligheid van intranasale toediening van geneesmiddelen onderstrepen, zijn verdere klinische studies nodig op bepaalde gebieden, zoals bij de sedatie van de acuut geagiteerde patiënt.