Irisin a Novel Metabolic Biomarker: Present Knowledge and Future Directions

Abstract

De stijgende prevalentie van chronische ziekten zoals type 2 diabetes en cardiovasculaire ziekten als gevolg van vetmassa-overschot is beschreven. In de afgelopen jaren is spierfunctie/dysfunctie relevant geworden in de metabole homeostase. Irisine werd beschreven als een door training geïnduceerde myokine. Het is het product van type I membraaneiwit splitsing gecodeerd door het fibronectine type III domein-bevattend 5 (FNDC5) gen. De voornaamste gunstige functie die aan irisine kan worden toegeschreven is de verandering van subcutaan en visceraal vetweefsel in bruin vetweefsel, met een daaruit voortvloeiende toename van de thermogenese. Irisine is ook beschreven als een hormoon dat een sleutelrol zou kunnen spelen in de glucosehomeostase. De wijze waarop de associatie van type 2 diabetes met zwaarlijvigheid tot stand komt is niet volledig begrepen. De laatste jaren zijn de mogelijke routes beschreven via welke irisine zou kunnen interageren met andere organen zoals de hersenen of de botten. Dit artikel wil een overzicht geven van de nieuwe bevindingen en mogelijke nieuwe richtingen in het irisine onderzoek.

1. Inleiding

Obesitas is een gezondheidsprobleem dat zowel in ontwikkelde als in ontwikkelingslanden voorkomt. Insulineresistentie wordt beschouwd als het verband tussen obesitas en chronische degeneratieve ziekten. De stijgende prevalentie van chronische ziekten zoals type 2 diabetes en hart- en vaatziekten als gevolg van vetmassa-overschot is beschreven . In het afgelopen decennium zijn de meeste onderzoeksinspanningen met betrekking tot stofwisselingsziekten gericht geweest op vetweefsel en de rol daarvan in chronische ontsteking. Recentelijk is de spierfunctie of -disfunctie relevant geworden voor de metabole homeostase. Zoals eerder voorgesteld voor darm- en vetweefsel, kan de skeletspier beschouwd worden als een endocrien orgaan, dat in staat is om hormonen, myokines genaamd, uit te scheiden, wat zijn musculaire rol in de postprandiale glucose-opname en het vetmetabolisme benadrukt.

2. Irisine: A Novel Molecule

Het eerste rapport over irisine werd in 2012 gepubliceerd door Bostrom aan de Harvard University. Irisine werd beschreven als een door oefening geïnduceerde myokine met een peptidestructuur van 112 aminozuren . Irisine is het product van type I membraaneiwit splitsing gecodeerd door fibronectine type III domein bevattende 5 (FNDC5) genen . Meer bepaald bestaat de FNDC5-structuur uit een 29-aminozuur signaleringspeptide, een 94-aminozuur domein, en een C-terminal, die wordt beschouwd als de plaats waar de lysis wordt uitgevoerd alvorens in circulatie te worden uitgescheiden als irisine. Deze molecule is beschreven bij andere zoogdieren, waarbij het zowel functies als structuur kan hebben die sterk op elkaar lijken; zo vertoont het 100% overeenkomst tussen muizen en mensen.

Irisine wordt voornamelijk uitgescheiden in skeletspieren, vooral in het perimysium, endomysium, en de kerndelen, hoewel vetweefsel, pancreas, talgklieren, en hartspier zijn geïdentificeerd als secretorische weefsels. Irisine immunoreactiviteit is gevonden in speekselklieren, eierstokken, teelballen, rectum, intracraniële slagaders, tong, oogzenuw, maag, neuronale cellen, en zweetklieren .

Een van de belangrijkste functies van irisine is de mogelijke regulatie van thermogenese. Vaughan et al. onderzochten dit proces in spieren in vitro. Irisine verhoogt de expressie van de receptor geactiveerd door peroxisoom ɣ en zijn coactivator-1α (PGC-1α), die op zijn beurt de manifestatie stimuleert van intracellulaire factoren met specifieke functies in mitochondriale biogenese zoals mitochondriaal uncoupling protein mRNA 1 (UCP1) . Zhang et al. voerden experimenten uit om de moleculaire mechanismen van irisine op te helderen, en ontdekten dat behandeling met r-irisine UCP1 verhoogt door de verhoogde fosforylering van p38 mitogeen-geactiveerd eiwit kinase (p38 MAPK) en regulerende kinasen . Op deze manier wordt irisine voorgesteld als een hormoon dat in staat is het energieverbruik te verhogen, gewichtsverlies te bevorderen, en insulineresistentie veroorzaakt door het dieet te verminderen.

Irisinemeting wordt uitgevoerd door enzyme-gekoppelde immunosorbent assays in plasma of serum (ELISA) of door de expressie van Fndc5 mRNA . Volgens Huh et al. komt het ook tot expressie in het pericardium, het rectum en het hart en kan het ook worden aangetroffen in de nieren, de lever, de longen en het vetweefsel. De validatie van beide tests is besproken door Albrecht e.a., na analyse van de verschillende polyklonale antilichamen die op de markt beschikbaar zijn om de irisineconcentratie en de expressie van FNDC5 mRNA te meten. Jedrychowski et al. ontwikkelden daarentegen een methode voor de kwantificering van irisine met behulp van de techniek van massaspectrometrie in tandem, waardoor het bestaan van irisine werd geverifieerd, waardoor het mogelijk werd het met grotere nauwkeurigheid te kwantificeren en bovendien aan te tonen dat irisine aanwezig is in vergelijkbare of zelfs hogere concentraties dan hormonen zoals insuline, resistine en leptine .

3. Irisine en lichaamsbeweging

Beschermende myokinen worden verondersteld te worden afgescheiden tijdens spiercontractie, en dit kan het mogelijke verband zijn tussen lichaamsbeweging en bescherming tegen chronische ziekten en het mogelijke verband van deze ziekten met lichamelijke inactiviteit . Het is bekend dat een fysiek actieve levensstijl bescherming biedt tegen T2DM, hart- en vaatziekten, kanker, dementie en depressie . Aangezien irisine een myokine is dat deelneemt aan gunstige processen die worden toegeschreven aan lichaamsbeweging en spiersamentrekking, zijn er onderzoeken uitgevoerd die het in verband brengen met verschillende soorten lichaamsbeweging, zonder desondanks overtuigende resultaten .

Een van de eerste studies bij mensen werd gepubliceerd door Steward et al. (2012); zij correleerden de expressies van FNDC5 en PGC-1α genen met aerobe prestaties gemeten via maximale zuurstofopname (VO2max) en gasuitwisseling (VE/Vco2) bij 24 volwassen mannen met hartfalen en intolerantie voor lichaamsbeweging toegeschreven aan de symptomen en musculoskeletale aandoeningen die kenmerkend zijn voor de ziekte. Een positieve en statistisch significante correlatie tussen PGC-1α en FNDC5 genen en aërobe capaciteit werd gerapporteerd, die consistent is met die in het artikel gepubliceerd door Bostrom et al. .

Kim et al. rapporteren een positieve correlatie tussen irisine en de verbetering van manuele drukkracht en de isokinetische kracht van de benen bij bejaarde vrouwen na een 12 weken durend programma van weerstandsoefeningen. Bovengenoemde auteurs stellen irisine voor als een hormoon dat de afname van de spierfunctie voorkomt die gepaard gaat met gevorderde leeftijd.

Andere studies tonen omgekeerde associaties . Kerstholt et al. maten de lichamelijke conditie door middel van een cardiopulmonale inspanningstest met een fietscloergometer. De studie omvatte een steekproef van 740 Duitse volwassen mannen en vrouwen en vonden bij mannen een omgekeerd evenredig verband tussen de irisineconcentratie en de piekzuurstofopname, gedefinieerd als het gemiddelde van de hoogste VO2 gedurende 10 seconden van de laatste minuut van de oefening, alsmede het maximale vermogen, in watt, dat gedurende de laatste 20 seconden werd gehandhaafd; bij vrouwen daarentegen was het verband positief, waarbij deze resultaten werden toegeschreven aan seksuele verschillen . Bovendien voerden Scalzo et al. een interventiestudie uit om veranderingen te meten in de berekening van irisine en in de expressie van het FNDC5-gen na negen sessies intervaltraining met hoge intensiteit over een periode van drie weken. Bij vrouwen en mannen werden tegengestelde associaties gevonden, waarbij deze discrepanties werden toegeschreven aan de transcriptie en translatie van FNDC5, de productie en secretie van irisine, de lichaamssamenstelling, de tolerantie voor lichaamsbeweging en de rol van geslachtshormonen.

Aan de andere kant tonen Norheim et al. tonen de afwezigheid aan van langetermijneffecten op de verandering van het vetweefsel, beoordeeld via de expressie van UCP1; desondanks vonden zij positieve correlaties tussen FNDC5 en PGC-1α mRNA, vergezeld van de daling van circulerend irisine na de voltooiing van chronische weerstands- en krachtoefeningen gedurende 12 weken. In dezelfde studie werd echter een toename van de irisineconcentratie na inspannende training gerapporteerd met een afname na 2 uur, zonder toename van FNDC5 mRNA. De toename van irisine als reactie op zware inspanning werd ook gedocumenteerd door Huh et al. die een afname rapporteerden 30 minuten na het einde van de oefening, zonder effecten te vinden na een 8 weken durend trainingsprogramma, waarbij ze het mogelijke korte effect van het irisine toeschrijven aan het homeostase herstel van adenosine trifosfaat (ATP), en eens bereikt, daalt het tot basale concentraties .

4. Irisine en Type 2 Diabetes

Door de toename van de prevalentie van metabole ziekten in verband met obesitas, waaronder T2DM, zijn veel metabole biomarkers bestudeerd als mogelijke regulatoren van glucose homeostase .

Sinds Bostrom et al. voorstelden om de klinische toepassingen van irisine bij de behandeling van obesitas en diabetes te onderzoeken, gebaseerd op het feit dat de expressie van irisine de glucosetolerantie verbetert en de nuchtere insuline bij muizen verlaagt , begonnen onderzoekers van over de hele wereld het verband tussen irisine en DM te bestuderen.

De meeste gepubliceerde studies tonen verlaagde irisine concentraties aan bij patiënten met T2DM ongeacht het tijdstip van diagnose en of ze al dan niet een behandeling ondergaan en zelfs lagere concentraties in aanwezigheid van complicaties van T2DM . Choi et al. vonden dalende irisine concentraties bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde T2DM vergeleken met die met normale glucosetolerantie, en toonden statistisch significante inverse associaties tussen irisine en T2DM ontwikkeling. Evenzo vonden Liu en collega’s significant verlaagde concentraties van irisine bij volwassenen met T2DM, ongeacht leeftijd, geslacht en BMI, en associeerden hun bevindingen met verslechtering van de expressie van PGC-1α bij personen met T2DM .

Andere studies hebben tegenstrijdige effecten aangetoond, wat suggereert dat irisine bij patiënten met T2DM wordt gereguleerd door verschillende lichaamsfactoren zoals glucose en vetzuren. Kurdiova et al. voerden een in vivo en in vitro studie uit, waarbij zij in elk van beide tegengestelde effecten vonden; in de in vivo studie bleken irisine en mRNA van FNDC5 in de skeletspier en het vetweefsel verminderd te zijn, hoewel myotubes uit de in vitro studie een grotere expressie van FNDC5 vertoonden. Een minderheid van studies wijst op het ontbreken van een associatie tussen irisine en T2DM .

Tot de relevante klinische aspecten bij patiënten met T2DM behoren het voorkomen en de ontwikkeling van diabetische nefropathie, omdat dit de belangrijkste oorzaken zijn van nierziekte in het eindstadium . Liu et al. vonden significant verlaagde niveaus van irisine bij patiënten met T2DM en nierfalen, vooral in stadium 5 van chronische nierziekte, zonder associaties te vinden met andere biomarkers van nefropathie, en wijzen hun resultaten toe aan spieratrofie, insulineresistentie en veranderingen in het energiemetabolisme gerelateerd aan nierziekte, naast de negatieve associatie veroorzaakt door uremische toxines in de expressie van FNDC5 .

Irisin heeft aangetoond af te nemen bij mensen met T2DM en macrovasculaire complicaties zoals coronaire hartziekte en perifere vasculaire en hart-en vaatziekten, in vergelijking met patiënten zonder macrovasculaire complicaties, het voorstellen van deze myosine als een mogelijke marker van macrovasculaire ziekte bij mensen met T2DM .

Rekening houdend met de verschillende soorten DM, publiceerden Ebert et al. een van de eerste artikelen die zwangerschapsdiabetes (GD) associëren met irisine; onder hun belangrijkste resultaten toonden zij aan dat er tijdens de zwangerschap geen verschillen zijn in irisineconcentratie in de groepen van vrouwen met GD en gezonde zwangere vrouwen; irisine was significant hoger in de groep van vrouwen met GD. De auteurs vonden ook een positieve associatie van nuchtere insuline met irisine bij vrouwen met GD, en schreven hun bevindingen toe aan mogelijke irisinecompensatie om insulineresistentie tegen te gaan en de nadelige metabole en vasculaire effecten ervan te beperken, evenals een waarschijnlijke resistentie tegen irisine . In overeenstemming met de vorige studie beschrijven Piya et al. significant lagere concentraties van irisine bij vrouwen zonder GD-diagnose in vergelijking met vrouwen met GD en een BMI hoger dan 30 kg/m2; deze bevinding werd pas aangetoond na correctie van de gegevens voor BMI, serumlipiden en glucose, en de conclusie van de auteurs was de mogelijke resistentie tegen irisine . Desondanks is er bewijs dat significant lagere concentraties van irisine aantoont bij vrouwen met GD, die deze resultaten toeschrijven aan de mogelijke schade in de expressie van PGC-1α en de spierfunctie bij vrouwen met GD .

5. Irisine en Type 1 Diabetes

Onderzoek bij patiënten met type 1 diabetes is beschreven, en het bewijs is ook onduidelijk. T1DM is een multifactoriële aandoening die wordt veroorzaakt door de vernietiging van pancreas β-cellen en waarbij talrijke genetische en omgevingsfactoren betrokken zijn . Gegevens over irisine serumconcentratie zijn nog steeds controversieel. Faienza et al. rapporteerden verhoogde irisine niveaus bij T1DM kinderen en adolescenten in vergelijking met controle patiënten, en zij onderzochten ook de correlatie van irisine en botmetabolisme. Deze auteurs vonden een negatieve correlatie tussen HbA1c en vitamine D bij T1DM-patiënten, terwijl een positieve correlatie werd gevonden met de botmineraaldichtheid en botremolermarkers, respectievelijk geëvalueerd door de BTT-Z score en osteocalcine. Hun resultaten benadrukten dat bij T1DM kinderen en adolescenten op continue subcutane insuline infusie, verhoogde irisine niveaus een betere metabole controle voorspelden en de mogelijke associatie via irisine van een betere glycemische controle en botgezondheid.

Ates et al. onderzochten de relatie van irisine niveaus en auto-immuniteit bij T1DM volwassenen. Zij vonden hogere irisineconcentraties bij T1DM-patiënten in vergelijking met de controlegroep; in tegenstelling tot de resultaten van Faienza e.a., meldde dit onderzoek een positieve correlatie tussen irisine en HbA1c en glutaminezuurdecarboxylase (anti-GAD). In dit onderzoek werden bij anti-GAD- en islet cell antibody- (ICA-) positieve patiënten hogere irisine-spiegels gevonden dan bij negatieve patiënten.

Nu is bètatropine beschreven als een hormoon dat door de lever en vetweefsel wordt afgescheiden en dat de metabole controle bij muizen kan verbeteren door de β-celproliferatie te induceren als reactie op insulineresistentie. Espes et al. karakteriseerden de irisinegehaltes bij type 1 diabetes en onderzochten een mogelijke correlatie met betatrofine bij personen met T1DM en gezonde controles. Zij rapporteerden verhoogde circulerende niveaus van irisine bij T1DM patiënten in vergelijking met gezonde controles, en de niveaus van irisine waren het hoogst bij vrouwen met T1DM. Er werd een positieve correlatie waargenomen tussen irisine en totaal bètatrofinen, maar niet tussen bètatrofinen in de volledige lengte, en de auteurs suggereren dat de reden hiervoor kan liggen in de verschillen in de proteolytische regulatie van bètatrofinen tussen individuen. Bij vrouwen met T1DM werd een negatieve correlatie waargenomen tussen irisine en insulinebehoefte; er was echter geen correlatie met glucose of HbA1c .

6. Irisine en Body Mass Index

Irisine is ook in verband gebracht met verschillende antropometrische parameters en lichaamssamenstelling, waarbij in verschillende studies discrepanties werden gevonden .

In een studie uitgevoerd in Spanje, vonden Pardo et al. een hogere concentratie van circulerend irisine bij zwaarlijvige personen in vergelijking met personen met een normaal gewicht en anorexia, wat een statistisch significante positieve correlatie weerspiegelt tussen het percentage vetmassa en irisine, evenals een negatieve correlatie met vetvrije massa . In deze studie worden de verschillende soorten vetweefsel voorgesteld als belangrijke factoren bij de secretie van irisine, vooral in omstandigheden van zwaarlijvigheid; ook ondersteunt deze studie de theorie van een mogelijke resistentie tegen irisine. In overeenstemming met de eerder genoemde studie, vonden Yan et al. een negatieve correlatie, hoewel niet statistisch significant (p=0,051), tussen de hoeveelheid spiermassa en irisine concentratie bij Chinese mensen met obesitas .

Wat betreft tailleomtrek, als een indicator van viscerale adipositas, in dezelfde studie van Yan et al., wordt aangetoond dat de concentratie van irisine afneemt naarmate de tailleomtrek, de heupomtrek en de A/G-verhouding toenemen.

7. Irisine en het metabool syndroom

Een metabool syndroom is een reeks aandoeningen die abdominale obesitas, dyslipidemie, hoge bloeddruk, insulineresistentie, en een verhoogd risico op trombose omvatten. De onderliggende aandoening is insulineresistentie , die veranderingen in vetweefsel en skeletspieren veroorzaakt die de opname van glucose verminderen, resulterend in hyperglykemie . Irisine is een hormoon dat het vermogen heeft om gunstige veranderingen in vetweefsel te activeren die de spieractiviteit verbeteren; daarom leidt een matige toename van irisine tot een verbetering van de door een dieet geïnduceerde insulineresistentie. Studies tonen echter aan dat irisine alleen geassocieerd is met metabole biomarkers bij niet-diabetische patiënten .

Onderzoeken tonen negatieve correlaties aan tussen glucose en irisine metabolisme . In een studie bij zwaarlijvige Chinese volwassenen werd vastgesteld dat de daling van irisine geassocieerd is met een verhoogd risico op het presenteren van metabool syndroom en hyperglykemie, waarbij irisine als beschermend tegen insulineresistentie wordt beschouwd omdat het negatieve associaties vertoont met nuchtere insuline en geglycosyleerd hemoglobine . Dit is ook aangetoond in andere populaties en leeftijdsgroepen; het is het geval van de studie van Al-Daghri et al. in schoolgaande Saoedische jongens en meisjes waarvoor negatieve correlaties werden waargenomen met nuchtere glucose en HOMA-IR .

Omgekeerd zijn er positieve associaties tussen irisine en insulineconcentratie, nuchtere glucose, en HOMA-IR . Pardo et al. bepaalden een correlatie bij vrouwen met anorexia nervosa, normaal gewicht, en obesitas , terwijl Fukushima et al. hun bevindingen baseerden op hun studie van obese mannen en volwassen vrouwen . Andere onderzoeken vinden niet alleen positieve associaties met de componenten van het metabool syndroom, maar tonen ook een afname van adiponectine aan. Park et al. voerden een studie uit met mensen met en zonder metabool syndroom, en toonden aan dat de groep mensen met MetS hogere concentraties irisine en lagere adiponectine had, waarbij een verhoogde irisine in verband werd gebracht met een grotere hoeveelheid vet en vetvrije massa bij zwaarlijvigheid, alsook de mogelijke compenserende rol van irisine of resistentie daarmee . Bovendien zijn Huh et al. van mening dat irisinemie te wijten is aan de verslechtering van de insulinegevoeligheid en het lipide- en glycolytisch metabolisme, waarbij een mogelijk terugkoppelingsmechanisme tussen irisine en adiponectine wordt overwogen om het energieverbruik in de adipocyten te verhogen .

Aan de andere kant is er bewijs dat wijst op de afwezigheid van significante verschillen in irisineconcentratie bij vergelijking in volwassen groepen met normaal gewicht, overgewicht en obesitas, met een adequate gezondheidsstatus, evenals de aanwezigheid van dyslipidemie en T2DM .

In een studie van Zhang et al., werd vastgesteld dat de perifere toediening van irisine bij muizen de bloeddruk verlaagt en wordt voorgesteld als de schakel tussen hersenen, skeletspier, vetweefsel, en cardiovasculair systeem met elkaar verbonden om de energie-uitgaven en cardiovasculaire functies te moduleren .

8. Irisine en Geslacht

Verscheiden naar geslacht, zijn lagere concentraties van circulerend irisine aanwezig bij mannen met zwaarlijvigheid en zonder chronische degeneratieve ziekten dan bij vrouwen , en dit brengt een mogelijk irisine secretiemechanisme naar voren dat verband houdt met de eigen lichaamsvetverdeling van vrouwen en met mogelijke implicaties van anabole hormonen zoals estradiol, dat de toename van spiermassa bevordert en positief geassocieerd is met irisine bij vrouwen van middelbare leeftijd, ongeacht de BMI .

9. Irisine en cardiovasculair systeem

De aanwezigheid van het metabool syndroom verdubbelt het risico op hart- en vaatziekten (CVD) zoals coronaire hartziekten en beroerte. Rekening houdend met de omkeerbaarheid van de componenten van het metabool syndroom, kunnen CVD voornamelijk via gewichtsbeheersing worden voorkomen.

Er zijn studies die CVD in verband brengen met irisine ; Aronis et al. onderzochten irisine als een voorspeller van acuut coronair syndroom bij gezonde mensen, zonder afdoende resultaten te vinden; niettemin werd in dezelfde studie aangetoond dat irisine een hormoon is dat ongunstige coronaire gebeurtenissen voorspelt bij patiënten met coronaire hartziekten die met percutane interventies worden behandeld. Zo hebben verlaagde concentraties irisine in deze populatie een 12-maanden vrije overlevingskans na percutane coronaire interventie .

Irisine is voorgesteld als preventie en therapie voor vasculaire ziekten . Verschillende studies suggereren dat de fosforylering van de ERK signaleringsroute een van de moleculaire mechanismen van irisine actie is . De mechanismen waardoor de endotheelfunctie in verband wordt gebracht met irisine zijn in vitro bestudeerd door Song e.a., die verschillende concentraties irisine toedienden aan menselijke navelstreng-endotheelcellen (HUVEC), waarbij zij vaststelden dat de toediening van 20 nM de proliferatie van endotheelcellen via de extracellulair signaal-gereguleerde kinase (ERK)-route aanzienlijk doet toenemen. In dezelfde studie werd vastgesteld dat bij dezelfde dosis irisine de door hoge glucoseconcentraties geïnduceerde apoptose afneemt. Verdere studies tonen proangiogene effecten van irisine aan bij doses van 10 nM tot 20 nM, specifiek in het proces van celmigratie en stimulatie van capillaire structuren in HUVEC beschadigd in in vitro studies, waarbij de toename van de expressie van metalloproteïnasen (MMP’s), specifiek MMP-2 en MMP-9, naast het beschermen van endotheelcellen in vivo in verband wordt gebracht met de activering van de ERK signaleringsroute .

10. Irisine en kanker

Lichamelijke oefening is een beschermende factor tegen kanker, en bij mensen met oncologische diagnoses vermindert het nadelige toxiciteiten en de kans op terugval of overlijden na het starten van antineoplastische behandelingen en verbetert het hun kwaliteit van leven, hoewel de mechanismen van deze gunstige effecten nog niet duidelijk zijn . Echter, voordat irisine werd ontdekt, meldden Hojman et al. dat myosine, afgescheiden tijdens lichaamsbeweging, de groei van borstkankercellen kon remmen. Daarom zijn er verschillende studies uitgevoerd met het doel een verband te vinden tussen irisine en de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren zonder afdoende resultaten te vinden . Moon en Mantzoros rapporteerden de afwezigheid van effecten op de celproliferatie en het kwaadaardig potentieel van schildklier-, slokdarm-, endometrium- en colonkankercellijnen na in vitro te zijn behandeld met verschillende doses irisine . Gannon et al. toonden daarentegen aan dat irisine in staat is het aantal kwaadaardige borstcellen te verminderen door de inductie van apoptose, naast een vermindering van de levensvatbaarheid en migratie van deze cellen, en irisine maakt kwaadaardige borstcellen gevoelig voor chemotherapeutische behandelingen zoals doxorubicine en vermindert de opname van het geneesmiddel, zonder de niet-maligne cellen te veranderen; daarom zou het nuttig kunnen zijn bij de adjuvante behandeling van sommige neoplasieën. Specifiek bij borstkanker zijn significant lagere niveaus van irisine gevonden bij vrouwen die aan de ziekte lijden in vergelijking met gezonde vrouwen, waarbij gemeld wordt dat de toename van één eenheid irisine de kans op borstkanker met 90% vermindert, en het wordt voorgesteld als een mogelijke biomarker met een groot potentieel voor de detectie van deze ziekte .

11. Irisine en Botmetabolisme

Het beoefenen van lichaamsbeweging is een maatregel om een evenwicht in botvorming en -resorptie te handhaven en ziekten zoals osteoporose en problemen van botmetabolisme te voorkomen . Niet alleen is een niet-mechanische interactie tussen het botstelsel en de spieren beschreven, maar ook een biochemische koppeling, waarbij de spieren in staat zijn moleculen af te scheiden die de botvorming beïnvloeden; op deze wijze zijn sommige myosinen, cytokinen en andere botgroeifactoren gevonden die betrokken zijn bij de communicatie tussen skeletspier en botweefsel . In deze lijn is irisine voorgesteld als een hormoon met een waarschijnlijke therapeutische werking voor de toename van de botmassa bij osteopenie ten gevolge van ziekten of spierziekten .

Anastasilakis et al. onderzochten het verband tussen irisine en osteoporotische fracturen bij postmenopauzale vrouwen onder behandeling met teriparatide, een geneesmiddel dat de activiteit van osteoblasten stimuleert en de apoptose van osteoblasten remt, en met denosumab, een geneesmiddel dat werkt door het onderdrukken van osteoclastogenese. In deze studie werden verlaagde concentraties van irisine gevonden bij vrouwen met osteoporotische breuken, ongeacht het type behandeling. De auteurs van dit artikel bespreken de mogelijke invloed van spiermassa op hun resultaten, die in de studie niet werd gemeten. Palermo e.a. vonden vervolgens een omgekeerde correlatie tussen irisine en osteoporotische wervelfracturen bij postmenopauzale vrouwen, ongeacht vet- en spiermassa en zelfs botmineraaldichtheid en fysieke activiteit, en schreven hun resultaten toe aan waarschijnlijke positieve effecten van irisine op de botkwaliteit in plaats van op de botmassa.

In vitro studies tonen aan dat irisine de differentiatie van osteoblasten bevordert. Colaianni et al. voerden een studie uit op myoblasten en myotubes verkregen uit spieren van eerder getrainde muizen waarin de expressie van alkalische fosfatase en collageen I werd verhoogd, naast het vinden van osteoblastogene effecten toegeschreven aan een irisine-afhankelijk mechanisme. Vervolgens voerden Colaianni e.a. een in vivo studie uit waarbij zij lage doses recombinant irisine toedienden aan jonge mannelijke muizen, waarbij zij anabole acties constateerden in de botmassa en de minerale dichtheid van het corticale weefsel en een afname rapporteerden van osteoclasten en een toename van de expressie van osteoblastische genen en een afname van de expressie van osteoblastische remmende genen zoals SOST, en dezelfde studie rapporteerde een verbetering van de botgeometrie door een toename van de periosteale perimeter. De signaalroute waardoor irisine zijn osteoblastische effecten uitoefent werd bestudeerd door Qiao et al. die de activering van p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) en extracellular signal-regulated kinase (ERK) aantoonden. Colaianni et al. voerden een onderzoek uit in een diermodel en toonden aan dat de toediening van irisine botverlies en atrofie van de achterpoot van de spieren bij muizen voorkomt en herstelt. Irisine en Hersenen

Fysieke oefening is in verband gebracht met de vermindering van fysieke en cognitieve complicaties die verband houden met aandoeningen van het centrale zenuwstelsel . Studies tonen aan dat het beoefenen van matige lichaamsbeweging in verband wordt gebracht met verhoogde neurogenese, overleving, en neuronale differentiatie en migratie.

Er zijn aanwijzingen dat irisine enkele functies zou kunnen hebben in het centrale zenuwstelsel. Dun et al. meldden dat irisine en FNDC5 tot expressie worden gebracht door verschillende celtypen, waaronder Purkinje cellen in het cerebellum van knaagdieren. Vervolgens vonden Piya et al. irisine in cerebrospinale vloeistof van mensen, en de expressie ervan werd gedetecteerd in de neuronen van de paraventriculaire kern, waar het neuropeptide Y, dat verband houdt met eetlustregulering, ook tot expressie komt, wat suggereert dat het centrale metabole functies heeft naast de reeds bekende perifere metabole functies .

In de afgelopen vier jaar zijn de mogelijke werkingsmechanismen en effecten van irisine in het zenuwstelsel onderzocht; een voorbeeld is de studie op knaagdieren door Li et al. die melden dat irisine mogelijk verantwoordelijk is voor de neuroprotectie van lichaamsbeweging voor ziekten zoals cerebrale ischemie, via de activering van ERK1/2 en Akt pathways in hersenweefsel, alsmede bescherming tegen hersenschade na toediening . Moon et al. ontdekten dat irisine in farmacologische doses de neurogenese verhoogt via de STAT3-signaleringsroute, zonder associatie te vinden met de AMPK- en ERK-paden in vitro .

Verder is de PGC-1α-FNDC5-BDNF-signaalroute voorgesteld voor weerstandsoefeningen die de expressie van FNDC5 verhoogt en op zijn beurt brain-derived neurotrophic factor (BNDF) induceert , die functies heeft in de transcriptie en het transport van mRNA langs dendrieten, groei, differentiatie, en overleving van neuronen .

Rekening houdend met het feit dat irisine gunstige processen in het zenuwstelsel bevordert en dat er neurodegeneratieve aandoeningen zijn zoals schizofrenie of zware depressie gerelateerd aan verminderde neurogenese , is het noodzakelijk om door te gaan met onderzoek gericht op het gebruik van het therapeutisch potentieel van irisine bij neuronale aandoeningen.

13. Conclusies en Toekomstige Richtingen

Spier wordt al vele jaren beschouwd als een doelorgaan. Irisine is een nieuwe molecule die door de spier wordt geproduceerd. Er is aangetoond dat het verband houdt met verschillende metabolische markers. Momenteel is het niet duidelijk wat de invloed van irisine als mogelijk doelwit bij ziekten zoals diabetes en stofwisselingssyndromen kan zijn. In de toekomst zal het een uitdaging zijn om een mogelijke klinische toepassing te identificeren.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.