Kleine beginnelingen: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

In het tijdperk van therapie op maat wordt de evaluatie van de systemische behandeling van borstkanker steeds meer gedomineerd door de overweging van biologische kenmerken van de tumor en de gastheer. Gevestigde prognostische factoren voor borstkanker – factoren die de natuurlijke geschiedenis van borstkanker bepalen – zijn o.a. axillaire nodale status, tumorgrootte, histologische graad, hormoonreceptorstatus, HER-2 expressie en aanwezigheid van lymfovasculaire invasie. Deze factoren zijn vaak bepalend voor de beslissing of adjuvante systemische therapie moet worden toegepast. Voorspellende markers zoals expressie van oestrogeenreceptor (ER) alfa, progesteronreceptor en HER-2 proteïne zijn daarentegen krachtige hulpmiddelen om bepaalde soorten therapie te selecteren. Technieken om een groot aantal genomische, transcriptionele of proteomische factoren tegelijk te onderzoeken, de zogenaamde ‘omics’, domineren momenteel dit veld.

In dit moleculaire tijdperk is het belangrijk om na te denken over het blijvende belang van de klassieke histopathologie. Een van die kenmerken is de identificatie van lymfovasculaire invasie. Het belang ervan voor de prognose werd gesuggereerd op de consensusconferentie van St. Gallen in 2007 ( 1 ), toen uitgebreide lymfovasculaire invasie werd geïdentificeerd als een factor om vrouwen met een matig risico te identificeren in tegenstelling tot vrouwen met een laag risico op herval. Deze klassieke histologische studies zijn aangevuld met immunohistochemische analyse. Bijvoorbeeld, immunohistochemische studies van microvasculaire dichtheid beoordeeld door vasculaire markers zoals CD31 en CD34 antigenen hebben meestal een associatie aangetoond tussen de mate van kleuring en een grotere waarschijnlijkheid van latere metastatische ziekte ( 2 ), een korter recidiefvrij interval, en een verminderde algemene overleving bij patiënten met node-negatieve, ER-negatieve borstkankers ( 3 ). De aanwezigheid van tumor in peritumorale kleine lymfatische ruimten, onafhankelijk van de lymfovasculaire dichtheid, heeft aangetoond een fundamentele rol te spelen in tumorprogressie ( 4 ). D2-40 of podoplanine, een nieuw antilichaam, kleurt selectief het endotheel van lymfevaten. Het nut van dit antilichaam als specifieke merker voor de detectie van lymfovasculaire invasie in de routine pathologische workup is in ontwikkeling ( 5 , 6 ). Recente studies ( 7 , 8 ) hebben een hogere gevoeligheid aangetoond voor de detectie van lymfovasculaire invasie door D2-40 dan door routinematige histologische detectie of door CD31 gedetecteerde vasculaire invasie. Er blijft onenigheid bestaan over het proces waarbij tumorcellen toegang krijgen via reeds bestaande lymfevaten of via nieuw gevormde lymfevaten aan de invasieve voorzijde van de tumor; D2-40-gedetecteerde lymfevateninvasie samen met hoge CD31-microvasculaire dichtheid is geassocieerd met het resultaat bij borstkanker zoals aangetoond in univariate en multivariabele analyses.

Verschillende studies hebben consequent aangetoond dat lymfovasculaire invasie een ongunstige prognostische factor is voor herval en overleving bij node-negatieve patiënten in combinatie met andere risicofactoren zoals tumorgraad en -grootte en receptorstatus ( 9 ). Er is behoefte aan prospectief onderzoek om de individuele rol ervan te bepalen. In dit nummer van het tijdschrift rapporteren Ejlertsen et al. ( 10 ) een uitgebreide analyse van de prognostische waarde van lymfovasculaire invasie in tumoren van 15 659 vrouwen die van 1996 tot 2002 in het Deense register van de Breast Cancer Cooperative Group zijn opgenomen. Het doel van de studie was na te gaan of lymfovasculaire invasie een onafhankelijke prognostische factor was bij het stratificeren van patiënten met borstkanker in een vroeg stadium als laag risico versus hoog risico op herval. De aanwezigheid van lymfovasculaire invasie werd in slechts 15% van de tumoren vastgesteld. Er werd een statistisch significant verschil gezien in het 5-jaars ziektevrij interval voor invasieve kanker: 79,5% (95% betrouwbaarheidsinterval = 78,7% tot 80,2%) voor patiënten zonder lymfovasculaire invasie versus 54,5% (95% CI = 52,4% tot 56,6%) voor patiënten met lymfovasculaire invasie. Deze verschillen werden weerspiegeld in de totale overlevingspercentages van 87,3% (95% CI = 86,7% tot 87,8%) en 66,0% (95% CI = 64,1% tot 67,9%) bij patiënten zonder en met lymfovasculaire invasie, respectievelijk, en zij bleven bestaan in multivariabele analyse. Tenslotte geeft de studie het onverwachte en enigszins teleurstellende resultaat dat lymfovasculaire invasie geassocieerd was met een ongunstig resultaat bij patiënten die een hoog risico op recidief lopen volgens andere erkende prognostische factoren, maar niet bij degenen die volgens dezelfde criteria een laag risico lopen. Het is dus blijkbaar niet nuttig als middel om de laagrisicogroep onder te verdelen, de groep waarin veel clinici en patiënten hulp zouden willen. Deze bevinding staat haaks op de aanbevelingen van de consensus van St. Gallen van 2007, waarin een uitgebreide lymfovasculaire invasie voldoende werd geacht om patiënten te upstagen van een laag risico naar een matig risico op herval.

De sterke punten van deze studie zijn verschillende. Het is afkomstig van een populatiebrede database van vrijwel alle vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker in Denemarken over een periode van 7 jaar, die werden behandeld volgens standaard algoritmen en van wie de tumoren werden geanalyseerd op een vooraf gespecificeerde manier voor meerdere factoren waaronder lymfovasculaire invasie. Het onderzoek heeft de verwachte associatie aangetoond tussen lymfovasculaire invasie en andere slechte prognostische kenmerken zoals met positieve nodale status, tumorgrootte groter dan 2 cm, ductale histologie, graad 2 of 3, ER-negativiteit, en gebruik van adjuvante endocriene therapie en/of chemotherapie ( P < .001 voor elk). Deze overeenstemming met ander werk geeft geloofwaardigheid aan de resultaten van deze studie. Tenslotte is de test “low tech” en zou theoretisch in vrijwel elk diagnostisch laboratorium kunnen worden uitgevoerd, hoewel hij twee dingen vereist – een investering van kostbare tijd van de patholoog en de beschikbaarheid van gestandaardiseerde criteria die gemakkelijk in alle pathologielaboratoria kunnen worden gereproduceerd.

De beperkingen van de studie zijn ook reëel. Noch de reproduceerbaarheid van de bepaling van lymfovasculaire invasie, noch de omvang ervan werd gedocumenteerd; in plaats daarvan werd een dichotome cutoff van aanwezig of afwezig gebruikt. HER-2 testen werden niet uitgevoerd, en de studieperiode ging vooraf aan het routinematig gebruik van verschillende hedendaagse adjuvante therapieën, waaronder aromataseremmers, anti-HER-2 therapie, en taxanen. Het belangrijkste is dat zelfs deze grote steekproef te klein is om ons zekerheid te verschaffen over één van de voornaamste conclusies van de studie: dat lymfovasculaire invasie geassocieerd is met een slechter resultaat in elke subgroep van patiënten, behalve bij degenen met een laag risico op herval. Deze laatste conclusie is gebaseerd op de vondst van lymfovasculaire invasie bij 54 vrouwen met een laag risico op de ongeveer 15 000 onderzochte vrouwen. Het is dus mogelijk dat deze bevinding gewoon het spel van het toeval vertegenwoordigt en niet zozeer een bevinding van betekenis, ondanks de statistische significantie.

Twee belangrijke vragen voor de toekomst zijn het bepalen van de moleculaire determinanten die een rol spelen bij lymfovasculaire invasie en de klinische implicaties van hun veranderingen. Deze studie biedt een ongeëvenaarde gelegenheid om de klinische impact van nieuwere merkers van lymfovasculaire invasie zoals CD31 en D2-40 te beoordelen op goed geannoteerde specimens van een zeer grote en niet-geselecteerde populatie; het is denkbaar dat dergelijke kleuring ons vermogen om de prognose nauwkeuriger te onderscheiden zou kunnen verfijnen. Bovendien wordt het nut van anti-angiogene therapieën bij borstkanker momenteel geëvalueerd. Twee proeven bij gemetastaseerde borstkanker hebben aangetoond dat bevacizumab een rol kan spelen in combinatie met een behandeling met taxanen ( 11 , 12 ), en het nut van bevacizumab bij borstkanker in een vroeg stadium met een hoog risico wordt momenteel geëvalueerd. Er is gesuggereerd dat wekelijkse of metronomische chemotherapie met lage doses anti-angiogene kwaliteiten zou kunnen hebben ( 13 ). Multitargeted kleine molecule remmers met anti-angiogene effecten worden klinisch getest bij borstkanker. Voorspellende markers voor deze benaderingen zijn hard nodig. Of markers die geassocieerd zijn met lymfovasculaire invasie ook voorspellend kunnen zijn voor het succes van antiangiogene therapie is een gebied voor onderzoek.