INLEIDING
Een ECD wordt gedefinieerd als een donor van een nier waarvan het relatieve risico op falen 1,7 maal groter is dan dat van een nier die door een ideale donor is geleverd.1 ECD-implantaten hebben een geschat overlevingspercentage van 92,3% na drie maanden, 84,5% na één jaar en 68% na drie jaar, terwijl donorniertransplantaties volgens standaardcriteria (SCD) een overlevingspercentage hebben van respectievelijk 94,6, 90,6 en 79,4% voor dezelfde perioden.2
Ondanks de slechtere prognose is het gebruik van ECD-nieren volledig gerechtvaardigd sinds is aangetoond dat de overlevingsduur van de ontvanger van dit type transplantaat groter is dan die van een persoon die op de wachtlijst blijft staan3. ECD-organen komen steeds vaker voor en het gebruik ervan is vrijwel verplicht als we de huidige transplantatiecijfers willen handhaven om aan de voortdurende en toenemende vraag naar transplantaten te voldoen.
Met het oog hierop moeten we de maatregelen nemen die nodig zijn om de resultaten van ECD-transplantaties te optimaliseren.4 Wat de selectie van ontvangers betreft, worden deze organen niet aanbevolen voor herhaalde transplantaties of voor patiënten jonger dan 40 jaar,5 maar wel voor ontvangers met een lage metabolische behoefte (ouderen en patiënten met een lage body mass index) en voor patiënten met een laag immunologisch risico (lage PRA-score).6 Er is zelfs een voorstel gedaan om donoren en ontvangers te koppelen op basis van geschatte overlevingsprofielen.7
Er zijn twee strategieën om te proberen de schade tijdens de conservering te beperken: het conserveren van organen met machinale perfusie8 of het verkorten van de koude ischemietijd (CIT).9
Een langere CIT wordt in verband gebracht met een vertraagde orgaanfunctie, en beide factoren leiden tot een hoger afstotingspercentage en een langere ziekenhuisopname, een slechtere nierfunctie en een lagere overlevingskans op lange termijn. CIT is ook beschreven als een onafhankelijke risicofactor voor orgaanoverleving bij donoren jonger dan 50 (SCD’s).10 Daarom lijkt het redelijk om te proberen de resultaten van ECD-organen te optimaliseren door korte CIT’s te gebruiken.
In deze studie vergelijken we de evolutie van getransplanteerde ECD- en SCD-organen in een transplantatieprogramma dat korte CIT’s gebruikt om zowel de vertraging in de transplantatiefunctie als het acute afstotingspercentage te verminderen en zo de overleving en nierfunctie te verbeteren.
MATERIAAL EN METHODEN
Een prospectieve cohortstudie werd uitgevoerd met incidentele gevallen van niertransplantaties die tussen juni 2003 en december 2007 bij patiënten in een enkel centrum werden uitgevoerd. Bij alle transplantaties waren volwassen ontvangers en donoren betrokken, en geen van de organen was afkomstig van een levende donor. Transplantaties uitgevoerd met een CIT >15 uur werden niet in de studie opgenomen. Alle ontvangers ondergingen een follow-up gedurende minimaal een jaar na de transplantatie of tot het verlies van het orgaan of overlijden; de gegevensverzameling werd voltooid in december 2008.
Wij gebruikten het volgende immunosuppressieve protocol: tot juni 2005, drievoudige immunosuppressieve therapie met corticosteroïden in afnemende doses, mycofenolaatmofetil (MFM) en tacrolimus (TAC) met streefwaarden tussen 10 en 15ng/ml gedurende de eerste maand. In juni 2005 voegden wij inductietherapie met basiliximab toe bij patiënten met een laag immunologisch risico (PRA 50%). Na inductietherapie werden de streefwaarden van TAC verlaagd tot 5-10ng/ml gedurende de eerste maand na de transplantatie. Wanneer spijsverteringsintolerantie optrad als reactie op MMF, werd het geneesmiddel vervangen door enterisch gecoate mycofenolzuur (EC-MPA). Immunosuppressiva werden niet aangepast volgens het donortype (ECD of SCD). Bij verdenking van acute afstoting werd een nierbiopsie verricht en een empirische behandeling met 6-methylprednisolon bolus ingesteld; wanneer de diagnose niet werd bevestigd, werden de corticosteroïden stopgezet. Indien de afstoting resistent was tegen corticosteroïden, werd deze behandeld met timoglobuline. Humorale afstoting werd behandeld met plasmaferese en immunoglobulinen. De biopten werden geclassificeerd volgens de Banff-97 criteria.
Een ECD wordt gedefinieerd als een donor ouder dan 60 jaar of tussen 50 en 59 jaar met ten minste twee van de volgende aandoeningen: een voorgeschiedenis van hypertensie, overlijden ten gevolge van een beroerte en creatinine hoger dan 1,5mg/dl voorafgaand aan de orgaanuitname.1 Volgens deze definitie worden de ontvangers in twee groepen ingedeeld volgens het type donor dat het orgaan levert: degenen die een orgaan ontvangen van een donor met standaardcriteria en degenen met een donor met uitgebreide criteria.
De variabelen in de studie werden prospectief verzameld, en er werden gegevens van zowel donoren als ontvangers verzameld, naast gegevens over de evolutie van de transplantatie.
De volgende donorinformatie werd verzameld: leeftijd, geslacht, gewicht, geschiedenis van hypertensie, doodsoorzaak, creatininespiegel voorafgaand aan de nierverwijdering en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met de Cockcroft-Gault-formule.11 Bovendien werd de transplantatieprognose beoordeeld volgens de Nyberg-score.12
Voor ontvangers werd de volgende informatie verzameld: leeftijd, geslacht, de oorzaak van de chronische nierziekte, body mass index, type dialyse en de duur daarvan, aantal ontvangen transplantaties, aantal incompatibiliteiten tussen donor en ontvanger, de PRA-score op het tijdstip van transplantatie en de maximale piek in historische serumspiegels, waarbij patiënten met PRA > 50% als hyperimmuun werden beschouwd. CIT werd geteld vanaf het tijdstip van afklemmen bij de donor tot het tijdstip van afklemmen bij de ontvanger.
De initiële evolutie van de transplantaties omvatte het registreren van chirurgische complicaties: Arteriële of veneuze trombose, bloedingen die secundaire chirurgie vereisten, urologische fistels, stenose van de ureter die leidde tot verslechtering van de nierfunctie, en lymfocellen die secundaire complicaties veroorzaakten vanwege hun grootte of locatie. De patiënten werden in vier groepen ingedeeld volgens de ontwikkeling van de nierfunctie in de periode onmiddellijk na de operatie: geen primaire functie (NPF), vertraagde transplantaatfunctie (DGF), vertraagde transplantaatfunctie zonder dialyse (DGF-WOD) en onmiddellijke nierfunctie (IRF). De NPF-groep omvatte patiënten met een gebrek aan functie op enig moment, door welke oorzaak dan ook. De DGF-groep omvatte alle patiënten die in de eerste week na de transplantatie een dialyse ondergingen. De DGF-WOD en IRF groepen werden gedefinieerd volgens het creatinine reductie percentage.13,14 Wanneer het percentage meer dan 30% was, werd de patiënt opgenomen in de IRF groep, en wanneer het minder was, in de DGF-WOD groep. Bovendien registreerden wij het aantal dagen dat nodig was om de creatinine tot onder 3mg/dl te laten dalen, en de creatininespiegel en eGFR berekend met de MDRD-415 formule op de zesde dag na de transplantatie.
Bij ontslag registreerden wij het aantal opnamedagen, de proteïnurie, creatinine, eGFR berekend volgens de MDRD-4 formule en de tacrolimusspiegels.
Tijdens de follow-up werden de analytische gegevens van alle patiënten prospectief geregistreerd op 3, 6 en 12 maanden, en jaarlijks daarna. De stabiliteit van de orgaanfunctie werd berekend voor het eerste jaar (eGFR op 12 maanden – eGFR op 6 maanden) evenals eventuele acute afstotingsepisoden. Alle gevallen van nierverlies en exitus werden ook geregistreerd tijdens de follow-up.
Statistische analyse
We voerden eerst een beschrijvende analyse van de studievariabelen uit door de normaliteit van de kwantitatieve variabeleverdelingen te vergelijken met behulp van de Kolmogorov-Smirnov test. Vervolgens voerden wij een vergelijkende bivariate analyse uit met behulp van parametrische tests (Student-t-test en Chisquared met Fisher¿s exacte waarschijnlijkheidstest) of niet-parametrische tests (Mann-Whitney U-test), zoals van toepassing. Bovendien gebruikten we de log-rank test om de overlevingskrommen te vergelijken. Statistische significantie werd vastgesteld voor p-waarden
RESULTATEN
Van de 87 transplantaties die tijdens de studieperiode werden uitgevoerd, werden er 13 uitgesloten omdat zij een CIT van meer dan 15 uur hadden (slechts drie met SCD’s): acht organen werden verzonden vanuit andere centra (CIT 21,3 ± 3,2 uur) en vijf kwamen uit ons centrum (CIT 16,8 ± 1,2 uur). Van de 74 resterende patiënten (gemiddelde CIT 9,1 ± 3,6 uur), ontvingen 50 SCD-organen en 24 ECD-organen.
Demografische gegevens voor ECD’s en SCD’s, evenals de kenmerken van de ontvangers van beide orgaantypen zijn weergegeven in tabel 1. Vergeleken met SCD’s waren ECD’s significant ouder, vaker hypertensief, en een groter percentage stierf aan een cerebrovasculaire aandoening. Hoewel de creatininespiegel bij ECD’s lager was dan bij SCD’s, was hun eGFR berekend volgens de Cockcroft-Gault formule significant lager.
Alle ECD orgaantransplantaties hadden een Nyberg score12 van meer dan 20 punten. 87,5% van deze transplantaties behoorde tot groep C (tussen 20 en 29 punten) en 12,5% behoorde tot groep D (meer dan 30 punten). Alle SCD-orgaantransplantaties scoorden minder dan 20 punten. Hiervan behoorde 58% tot groep B (tussen 10 en 19 punten) en 42% tot groep A (tussen 0 en 9 punten).
We hebben geen significante verschillen gevonden tussen de ontvangers van de ECD-organen en de ontvangers van de SCD-organen. Hoewel de ontvangers van ECD-organen ouder waren, was het verschil statistisch niet significant (p = 0,052).
De evolutie van beide ontvangergroepen wordt beschreven in tabel 2. Wij vonden geen significante verschillen in het percentage chirurgische complicaties. Evenmin waren er verschillen in het percentage patiënten geclassificeerd als NPF, DGF, DGF-WOD of IRF voor de twee groepen.
In de eerste maand na de transplantatie werden vier patiënten in de ECD-groep behandeld voor vermoedelijke acute afstoting (15.4%), wat bij twee patiënten (8,3%) werd aangetoond door een nierbiopsie: de ene was een geval van acute humorale afstoting bij een hyperimmuunpatiënt en de andere een geval van cellulaire afstoting (Banff-97 classificatie IIA); beide keerden terug met behandeling. In de SCD-groep werden zes patiënten (12%) aanvankelijk behandeld met corticosteroïde boli wegens vermoedelijke acute afstoting; de biopsie sloot de vermoedelijke diagnose in vijf gevallen uit, en de andere patiënt vertoonde een borderline afstoting.
De verblijfsduur in het ziekenhuis was in beide groepen vergelijkbaar, en gedurende deze tijd was de nierfunctie bij ontvangers van SCD-organen significant beter dan die van ontvangers van ECD-organen.
De evolutie van de nierfunctie was significant beter bij SCD-ontvangers. Sinds de ontslagdatum was de eGFR, berekend volgens de MDRD-4, significant beter bij ontvangers van SCD-organen dan bij ontvangers van ECD-organen, en dit verschil is gedurende de gehele follow-up aanwezig geweest (figuur 1). De stabiliteit van de orgaanfunctie gedurende het eerste jaar was echter voor beide groepen vergelijkbaar en lag zelfs bij ECD-orgonontvangers boven nul (wat wijst op een verbetering van de eGFR tussen de 6 en 12 maanden), terwijl deze bij SCD-orgonontvangers onder nul lag (wat wijst op een zekere afname van de eGFR).
In de SCD-groep vertoonden twee patiënten NPF in het orgaan als gevolg van vasculaire problemen tijdens de operatie, en een andere verloor het orgaan drie maanden na de transplantatie als gevolg van het terugkomen van een glomerulaire aandoening. Geen ander transplantaat ging verloren en geen van de patiënten overleed; de overlevingspercentages na 12, 24 en 36 maanden waren 100% voor patiënten en 94% voor organen. In de ECD-groep had één patiënt NPF, wat werd toegeschreven aan problemen tijdens de preservatie van het orgaan; er ging geen ander transplantaat verloren en geen van de patiënten overleed, zodat de overlevingspercentages na 12, 24 en 36 maanden 100% waren voor de patiënten en 95,8% voor de transplantaten. Daarom waren er geen verschillen in nieroverleving op 12, 24 en 36 maanden (log-rank, p = 0,749) tussen de ontvangers van ECD- en SCD-organen. Er waren ook geen verschillen in overleving van patiënten tussen de twee groepen gedurende dezelfde periode.
Discussie
Onze bevindingen geven aan dat het mogelijk is uitstekende resultaten te verkrijgen met ECD-organen bij gebruik van korte CIT’s, en dat deze resultaten vergelijkbaar kunnen zijn met die voor SCD-organen, ook met korte CIT’s. Onze ervaring is echter dat het niet mogelijk is ECD-transplantaten te gebruiken en een nierfunctie te bereiken die vergelijkbaar is met die van SCD-organen. Het feit dat beide patiëntengroepen vergelijkbare nieroverlevingspercentages hebben, zou verband kunnen houden met de nierfunctiestabiliteit die we tussen 6 en 12 maanden bereikten, aangezien deze parameter in verband is gebracht met de overleving van organen van oudere donoren.16
Lange koude ischemie bevordert een vertraging van de transplantaatfunctie,17,18 en deze vertraging is een risicofactor voor de overleving van niertransplantaten.19 Bovendien is ischemische schade een bepalende factor voor het optreden van acute afstoting.20 Experimentele modellen voor niertransplantaties hebben aangetoond dat langdurige ischemie en een hoge leeftijd van de donor nauw samenhangen met orgaanfalen.21 Om deze redenen is de tendens de laatste jaren om de CIT-tijd voor ECD-organen te verkorten om de transplantatieresultaten te verbeteren. Europa¿s Eurotransplant Senior Programme, dat het concept ¿oud voor oud¿ toepast, heeft de CIT verkort en uitstekende resultaten behaald (gemiddelde CIT van 10,6 ± 3,9 uur).22 Ook in de VS is de CIT verkort door toepassing van de UNOS-criteria voor ECD-organen.23 In deze studie bedroeg onze CIT voor ECD-organen 9,3 ± 2,5 uur. Met deze CIT bereikten wij een NPF-percentage van 4,2%, een DGF-percentage van 16,7%, een percentage van 25% initiële chirurgische complicaties en een percentage van 8,3% acute afstoting in de eerste maand. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die van het Eurotransplant Senior Programme22 met vergelijkbare CIT’s. Deze resultaten zijn niet zo goed als die welke met SCD-organen en vergelijkbare CIT’s zijn verkregen (8,3 ± 3,3 uur), maar ze zijn niet significant lager: Vergelijk met een NPF-percentage van 4%, een DGF-percentage van 10%, een percentage van 16% chirurgische complicaties en een percentage van 2% acute afstoting aangetoond door biopsie (hoewel dit eigenlijk een enkel geval van borderline afstoting was).
De door de ECD-organen geleverde nierfunctie is aanvaardbaar, hoewel aanzienlijk minder dan die welke onder dezelfde omstandigheden door SCD-organen wordt geleverd. Dit verschil is duidelijk vanaf de eerste week na de transplantatie en is na een jaar nog steeds aanwezig. We moeten er rekening mee houden dat de evolutie van de SCD-groep zeer goed is, met een percentage acute afstoting van 2% en een percentage DGF van slechts 4% als we de patiënten uitsluiten van wie de DGF het gevolg was van chirurgische complicaties. Wij menen dat dit heeft geleid tot creatininegehalten van 1,22 ± 0,4mg/dl en een eGFR (MDRD-4) van 65,8 ± 14,9ml/min één jaar na de transplantatie. Wij berekenden de glomerulaire filtratiesnelheid met de MDRD-4 formule, die volgens sommige studies de meest nauwkeurige schatting is.24,25 Als wij echter de Cockcroft-Gault formule gebruiken, heeft de SCD groep één jaar na de transplantatie een eGFR van 76,7 ± 17.6ml/min, wat hoger is dan in andere studies over dezelfde periode en met vergelijkbare immunosuppressieve methoden.26
Een jaar na de transplantatie hebben ECD-organen een creatininespiegel van 1,5 ± 0,4mg/dl en een eGFR berekend volgens MDRD-4 van 49,4 ± 12,5ml/min (61,4 ± 17,6ml/min volgens Cockcroft- Gault). Deze nierfunctie is beter dan die welke werd verkregen in andere studies van ECD-organen.6,16,22,27 Er is een betere nierfunctie bij receptoren van ECD-organen beschreven na één jaar evolutie wanneer de CIT minder dan 12 uur bedraagt, vergeleken met CIT’s van 12 tot 24 uur. Deze verbetering wordt echter pas merkbaar als de ECD tot groep C op de Nyberg-schaal behoren (score tussen 20 en 29 punten). Onze ontvangers van ECD-orgels behoren meestal tot groep C (87,5%), wat waarschijnlijk hun gunstige evolutie met korte CIT’s verklaart. Het concept van ECD impliceert een binair onderscheid tussen donorklassen: ECD of SCD. Dezelfde definitie omvat dus patiënten met een uitgebreid spectrum van risico’s die te maken hebben met het verlies van het transplantaat en een risiconiveau tussen 1,7 en 2,691 van dat van de ideale donor. Dit enorme verschil moet worden weerspiegeld in de verschillende evoluties en reacties op de omstandigheden die we in een transplantatiesituatie opleggen, en kan grote verschillen in studieresultaten veroorzaken naargelang van het type ECD-orgaan dat wordt opgenomen.28 Daarom lijkt het noodzakelijk om preciezere classificatiesystemen te ontwikkelen, zoals sommigen hebben voorgesteld.29,30
De renale overleving in de ECD-orgaangroep was goed: 95,8%. Deze goede resultaten waren misschien voorspelbaar, aangezien is aangetoond dat in een afstotingsvrije populatie de leeftijd van de donor en het DGF-percentage bepalende factoren zijn voor de overleving van het transplantaat;31 in onze ECD-groep waren de incidentiecijfers voor acute afstoting en DGF betrekkelijk laag. Bovendien hebben we een goed niveau van nierfunctiestabiliteit bereikt tussen de 6- en 12-maandenmarkering, waarbij zelfs enige verbetering van de eGFR optrad, wat zeer belangrijk zou kunnen zijn voor de overleving van deze nieren op de lange termijn.16 Bovendien moeten we niet vergeten dat een van de beste parameters voor het voorspellen van de overleving van het transplantaat de creatininespiegel een jaar na de transplantatie is,32 en onze ECD-orgaanontvangers hadden creatininespiegels van 1,5 ± 0,4mg/dl bij de markering een jaar.
Deze studie heeft bepaalde beperkingen. Het is een single-centre cohortstudie, met een beperkt aantal patiënten en het heeft nog een korte evolutie tijd, dat is de reden waarom we geen regressie methoden hebben toegepast. Wij hebben geen vergelijkingen kunnen maken met een aanzienlijk aantal transplantatiepatiënten met een orgaan CIT > 15 uur, aangezien wij zeer weinig patiënten van deze beschrijving hebben. Wij menen echter dat onze resultaten erop wijzen dat inspanningen moeten worden gedaan om de CITS te verminderen teneinde de transplantatieresultaten te verbeteren, en dat deze inspanningen moeten worden gemaximaliseerd in het geval van ECD-organen. Op die manier kunnen we de resultaten van dit type transplantaat optimaliseren en de ontvangers het best mogelijke scenario bieden voor zowel de initiële evolutie als de overleving van het transplantaat en de nierfunctie.
Concluderend stelt het gebruik van korte koude ischemietijden ons in staat om nieren van uitgebreide-criteria-donoren te transplanteren met een lage incidentie van vertraagde transplantatiefunctie en acute afstoting, wat ook resulteert in goede overlevingspercentages en een goede nierfunctie op middellange termijn. Hierdoor kunnen we ook een zeer stabiele nierfunctie verkrijgen, wat bepalend kan zijn voor een uitstekende overleving op lange termijn.
Tabel 1. Kenmerken van donors met uitgebreide criteria (ECD) en donors met standaardcriteria (SCD). Kenmerken van de ontvangers.
Tabel 2. Evolutie van ontvangers van ECD- en SCT-transplantaties
Figuur 1.