Lynparza

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden elders in de etikettering besproken:

• Myelodysplastisch Syndroom/Acute Myeloïde Leukemie
• Pneumonitis
• Veneuze trombo-embolische voorvallen

Ervaringen met klinische proeven

Omdat klinische proeven onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische proeven met een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

De gegevens beschreven in de WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN weerspiegelen de blootstelling aan Lynparza als enkelvoudig middel bij 2351 patiënten; 1585 patiënten met blootstelling aan 300 mg tweemaal daagse tabletdosis in vijf gecontroleerde, gerandomiseerde, onderzoeken (SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO en PROfound) en aan 400 mg tweemaal daagse capsule dosis bij 766 patiënten in andere onderzoeken die werden gepoold om veiligheidsanalyses uit te voeren. In deze onderzoeken werd 55% van de patiënten 6 maanden of langer blootgesteld en 31% werd langer dan een jaar blootgesteld in de Lynparza-groep.

First-Line Maintenance Treatment Of BRCA-mutated Advanced Ovarian Cancer

SOLO-1

De veiligheid van Lynparza voor de onderhoudsbehandeling van patiënten met BRCA-gemuteerde gevorderde eierstokkanker na eerstelijns behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie werd onderzocht in SOLO-1 . Patiënten kregen Lynparza-tabletten 300 mg oraal tweemaal daags (n=260) of placebo (n=130) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane duur van de studiebehandeling was 25 maanden voor patiënten die Lynparza kregen en 14 maanden voor patiënten die placebo kregen.

Onder de patiënten die Lynparza kregen, kwamen dosisonderbrekingen als gevolg van een bijwerking van enige graad voor bij 52% en dosisverlagingen als gevolg van een bijwerking bij 28%. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot dosisonderbreking of -verlaging van Lynparza waren anemie (23%), misselijkheid (14%), en braken (10%). Discontinuering als gevolg van bijwerkingen trad op bij 12% van de patiënten die Lynparza kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van Lynparza waren vermoeidheid (3,1%), anemie (2,3%) en misselijkheid (2,3%).

Tabellen 2 en 3 geven een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen in SOLO-1.

Tabel 2 : Bijwerkingen* in SOLO-1 (≥10% van de patiënten die Lynparza ontvingen)

. Systeemstoornissen

Bijwerking	Lynparza-tabletten n=260		Placebo n=130
	Alle gradaties (%)	Gradaties 3 – 4 (%)	Gradaties 3 – 4 (%)	Gradaties 3 – 4 (%)	. 4 (%)	Alle rangen (%)	Rangen 3 t/m 4 (%)
Gastro-intestinale aandoeningen
Nausea	77	1	38	0
buikpijn†	45	2	35	1
overgeven	40	0	15	1
Diarree‡	37	3	26	0
Constipatie	28	0	19	0
Dyspepsie	17	0	12	0
Stomatitis§	11	0	2	0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsaandoeningen
vermoeidheid¶	67	4	42	2
Stoornissen van het bloed- en lymfestelsel
Anemie	38	21	9	2
Neutropenie#	17	6	7	3
LeukopenieÞ	13	3	8	0
Thrombocytopenie?	11	1	4	2
Infecties en infecties
Infectie van de bovenste luchtwegen/ influenza/nasopharyngitis/bronchitis	28	0	23	0
UTIà	13	1	7	0
Stelselaandoeningen					1	0
Zenuwstelselaandoeningen					1	0
Dysgeusie	26	0	4	0
Duizeligheid	20	0	15	1
Metabolisme en voedingsstoornissen
verminderde eetlust	20	0	10	0
Respiratoire, Thoracale en mediastinale aandoeningen
Dyspneuè	15	0	6	0
* Gegradueerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 4, van het National Cancer Institute.0, † Omvat buikpijn, buikpijn onder, buikpijn boven, abdominale distensie, abdominaal ongemak en abdominale tederheid. ‡ Omvat colitis, diarree, en gastro-enteritis. § Omvat stomatitis, aften en zweren in de mond. ¶ Omvat asthenie, vermoeidheid, lethargie en malaise. # Omvat neutropenie en febriele neutropenie. Þ Omvat leukopenie en verlaagd aantal witte bloedcellen. ? Omvat verlaagd aantal bloedplaatjes en trombocytopenie. à Omvat urosepsis, urineweginfectie, pijn in de urinewegen en pyurie. è Omvat dyspneu en dyspneu door inspanning.

Tabel 3 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in SOLO-1

Laboratoriumparameter*	Lynparza-tabletten n†=260		Placebo n†=130
	Graads 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)	Graads 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Daling van hemoglobine	87	19	63	2
Toename van gemiddeld corpusculair volume	87	–	43	–
Daling in leukocyten	70	7	52	1
Daling in lymfocyten	67	14	29	5
Daling in absoluut aantal neutrofielen	51	9	38	6
Daling van bloedplaatjes	35	1	20	2
Stijging van serumcreatinine	34	0	18	0
* Patiënten mochten aan klinische studies deelnemen met laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. † Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal beoordeelbare patiënten voor elke laboratoriumparameter.

Eerst-line onderhoudsbehandeling van HRD-positieve gevorderde eierstokkanker in combinatie met bevacizumab

PAOLA-1

De veiligheid van Lynparza in combinatie met bevacizumab voor de onderhoudsbehandeling van patiënten met gevorderde eierstokkanker na een eerstelijnsbehandeling met op platina gebaseerde chemotherapie en bevacizumab werd onderzocht in PAOLA-1 . Deze studie was een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie waarin 802 patiënten ofwel Lynparza 300 mg BID kregen in combinatie met bevacizumab (n=535) of placebo in combinatie met bevacizumab (n=267) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane duur van de behandeling met Lynparza was 17,3 maanden en 11 maanden voor bevacizumab post-randomisatie op de Lynparza/bevacizumab-arm.

Fatale bijwerkingen traden op bij 1 patiënt als gevolg van gelijktijdige pneumonie en aplastische anemie. Ernstige bijwerkingen traden op bij 31% van de patiënten die Lynparza/bevacizumab kregen. Ernstige bijwerkingen bij >5% van de patiënten waren onder meer hypertensie (19%) en anemie (17%).

Dosisonderbrekingen vanwege een bijwerking van enige graad traden op bij 54% van de patiënten die Lynparza/bevacizumab kregen en dosisverlagingen vanwege een bijwerking traden op bij 41% van de patiënten die Lynparza/bevacizumab kregen.

Discontinuering als gevolg van bijwerkingen trad op bij 20% van de patiënten die Lynparza/bevacizumab kregen. Specifieke bijwerkingen die het vaakst leidden tot discontinuering bij patiënten die werden behandeld met Lynparza/bevacizumab waren anemie (4%) en misselijkheid (3%).

Tabellen 4 en 5 geven een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen in PAOLA-1, respectievelijk.

Tabel 4 : Bijwerkingen* die optraden bij ≥10% van de patiënten die werden behandeld met Lynparza/bevacizumab in PAOLA-1 en met een frequentie van ≥5% in vergelijking met de Placebo/bevacizumab-arm

Bijwerkingen	Lynparza/ bevacizumab n=535		Placebo/ bevacizumab n=267
	Graadslagen 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)	Graads 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsafwijkingen
vermoeidheid (inclusief asthenie)†	53	5	32	1.5
Gastro-intestinale stoornissen
Nausea	53	2.4	22	0.7
overgeven	22	1.7	11	1.9
Bloed- en lymfatische aandoeningen
Anemie‡	41	17	10	0.4
Lymfopenie§	24	7	9	1.1
Leukopenie|	18	1,9	10	1,5
* Ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 4.0, van het National Cancer Institute. † Inclusief asthenie en vermoeidheid. ‡ Inclusief anemie, macrocytaire anemie, erythropenie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd, normochromische anemie, normochromische normocytaire anemie, normocytaire anemie en aantal rode bloedcellen verlaagd. Omvat B-lymfocytentelling afgenomen, lymfocytentelling afgenomen, lymfopenie, en T-lymfocytentelling afgenomen. § Omvat B-lymfocytentelling afgenomen, lymfocytentelling afgenomen, lymfopenie, en T-lymfocytentelling afgenomen. | Inclusief leukopenie, en aantal witte bloedcellen verlaagd.

Daarnaast kwamen veneuze trombo-embolische voorvallen vaker voor bij patiënten die Lynparza/bevacizumab kregen (5%) dan bij patiënten die placebo/bevacizumab kregen (1.9%).

Tabel 5 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in PAOLA-1*

Laboratoriumparameter†	Lynparza /bevacizum ab n†=535		Placebo /bevacizumab n‡=267
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)	Grades 1-4 (%)
Daling van hemoglobine	79	13	55	0.4
Daling van lymfocyten	63	10	42	3.0
Stijging van serumcreatinine	61	0.4	36	0.4
Daling van de leukocyten	59	3.4	45	2.2
Daling in absoluut aantal neutrofielen	35	7	30	3.7
Daling in aantal bloedplaatjes	35	2.4	28	0.4
* Gemeld binnen 30 dagen na de laatste dosis. † Patiënten mochten deelnemen aan klinische studies met laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. ‡ Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal evalueerbare patiënten voor elke laboratoriumparameter.

Maintenance Treatment Of Recurrent Ovarian Cancer

SOLO-2

De veiligheid van Lynparza voor de onderhoudsbehandeling van patiënten met platina-gevoelige gBRCAm-ovariumkanker werd onderzocht in SOLO-2 . Patiënten kregen Lynparza-tabletten 300 mg oraal tweemaal daags (n=195) of placebo (n=99) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane duur van de studiebehandeling was 19,4 maanden voor patiënten die Lynparza kregen en 5,6 maanden voor patiënten die placebo kregen.

Van de patiënten die Lynparza kregen, kwamen dosisonderbrekingen als gevolg van een bijwerking van enige graad voor bij 45% en dosisverlagingen als gevolg van een bijwerking bij 27%. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot dosisonderbreking of -verlaging van Lynparza waren anemie (22%), neutropenie (9%), en vermoeidheid/asthenie (8%). Discontinuering vanwege een bijwerking trad op bij 11% van de patiënten die Lynparza kregen.

Tabellen 6 en 7 geven een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen in SOLO-2.

Tabel 6 : Bijwerkingen* in SOLO-2 (≥20% van de patiënten die Lynparza ontvingen)

Bijwerkingen	Lynparza-tabletten n=195		Placebo n=99
	Grades 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)	Rangen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Gastro-intestinale aandoeningen
Nausea	76	3	33	0
Kotsen	37	3	19	1
Diarree	33	2	22	0
Stomatitis†	20	1	16	0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsafwijkingen
vermoeidheid inclusief asthenie	66	4	39	2
Bloed- en lymfatische aandoeningen
Anemie‡	44	20	9	2
Infecties en besmettingen
Nasopharyngitis/URI/sinusitis/ rhinitis/influenza	36	0	29	0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Arthralgie/myalgie	30	0	28	0
Stoornissen van het zenuwstelsel
Dysgeusia	27	0	7	0
hoofdpijn	26	1	14	0
stofwisselings- en voedingsstoringen
verminderde eetlust	22	0	11	0
* Ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) van het National Cancer Institute, versie 4.0, † Vertegenwoordigt gegroepeerde term bestaande uit abces oraal, ulcus aphthousis, gingivaal abces, gingivale aandoening, gingivale pijn, gingivitis, ulceratie van de mond, mucosale infectie, mucosale ontsteking, orale candidiasis, oraal ongemak, orale herpes, orale infectie, erytheem van het mondslijmvlies, pijn in de mond, orofaryngeaal ongemak, en orofaryngeale pijn. ‡ Vertegenwoordigt gegroepeerde term bestaande uit anemie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd, ijzertekort, gemiddeld celvolume verhoogd en aantal rode bloedcellen verlaagd.

Tabel 7 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in SOLO-2

Laboratoriumparameter*	Lynparza-tabletten n†=195		Placebo n†=99
	Graadsels 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)	Graads 1-4 (%)
Stijging van gemiddeld corpusculair volume‡	89	–	52	–
afname van hemoglobine	83	17	69	0
afname van leukocyten	69	5	48	1
Daling van het aantal lymfocyten	67	11	37	1
Daling van het absolute aantal neutrofielen	51	7	34	3
Toename van serumcreatinine	44	0	29	0
Toename van in bloedplaatjes	42	2	22	1
* Patiënten mochten aan klinische studies deelnemen met laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. † Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal evalueerbare patiënten voor elke laboratoriumparameter. ‡ Geeft het aandeel proefpersonen weer bij wie het gemiddelde corpusculaire volume > bovengrens van normaal (ULN) was.

Studie 19

De veiligheid van Lynparza als onderhoudsmonotherapie werd beoordeeld bij patiënten met platina-gevoelige eierstokkanker die 2 of meer eerdere platina bevattende regimes hadden gekregen in studie 19 . Patiënten kregen Lynparza capsules 400 mg oraal tweemaal daags (n=136) of placebo (n=128). Op het moment van de eindanalyse was de mediane blootstellingsduur 8,7 maanden bij patiënten die Lynparza kregen en 4,6 maanden bij patiënten die placebo kregen.

Bijwerkingen leidden tot dosisonderbrekingen bij 35% van de patiënten die Lynparza kregen; dosisverlagingen bij 26% en discontinuering bij 6% van de patiënten die Lynparza kregen.

Tabellen 8 en 9 geven een overzicht van bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen in Studie 19.

Tabel 8 : Bijwerkingen* in studie 19 (≥20% van de patiënten die Lynparza kregen)

Bijwerking	Lynparza capsules n=136		Placebo n=128
	Graadslagen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)	Rangen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Gastro-intestinale aandoeningen
Nausea	71	2	36	0
Overgeven	35	2	14	1
Diarree	28	2	25	2
Constipatie	22	1	12	0
Dyspepsie	20	0	9	0
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsafwijkingen
vermoeidheid (inclusief asthenie)	63	9	46	3
Bloed- en lymfatische aandoeningen
Anemie†	23	7	1
Infecties en infecties
Respiratoire luchtweginfectie	22	2	11	0
Stoornissen van metabolisme en voeding
verminderde eetlust	21	0	13	0
Stoornissen van het zenuwstelsel					2	11	0
Stoornissen van het zenuwstelsel Systeemaandoeningen
hoofdpijn	21	0	13	1
* Ingedeeld volgens NCI CTCAE v4.0. † Vertegenwoordigt gegroepeerde termen van verwante termen die het medische concept van de bijwerking weerspiegelen.

Tabel 9 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in studie 19

Laboratoriumparameter*	Lynparza capsules n†=136		Placebo n†=129
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)	Rangen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Daling van hemoglobine	82	8	58	1
Toename van gemiddeld corpusculair volume‡	82	–	51	–
Daling in leukocyten	58	4	37	2
Daling in lymfocyten	52	10	32	3
Daling van absoluut aantal neutrofielen	47	7	40	2
Toename van serumcreatinine	45	0	14	0
Afname van bloedplaatjes	36	4	18	0
* Er mochten patiënten aan klinische studies deelnemen met laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. † Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal evalueerbare patiënten voor elke laboratoriumparameter. ‡ Geeft het aandeel proefpersonen weer bij wie het gemiddelde corpusculaire volume > ULN was.

Vergevorderde germline BRCA-gemuteerde eierstokkanker na 3 of meer lijnen chemotherapie

Gepoolde gegevens

De veiligheid van Lynparza werd onderzocht bij 223 patiënten (gepoold uit 6 studies) met gBRCAm-gevorderde eierstokkanker die 3 of meer eerdere lijnen chemotherapie hadden gekregen. Patiënten kregen Lynparza-capsules 400 mg oraal tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare verdraagbaarheid. De mediane blootstelling aan Lynparza bij deze patiënten was 5,2 maanden.

Er waren 8 (4%) patiënten met bijwerkingen die tot de dood leidden, twee werden toegeschreven aan acute leukemie, en één werd elk toegeschreven aan COPD, cerebrovasculair accident, intestinale perforatie, longembolie, sepsis, en hechtingsruptuur. Bijwerkingen leidden tot dosisonderbreking bij 40% van de patiënten, dosisverlaging bij 4%, en stopzetting bij 7%.

Tabellen 10 en 11 geven een overzicht van de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen uit de gepoolde studies.

Tabel 10 : Bijwerkingen gemeld in gepoolde gegevens (≥20% van de patiënten die Lynparza kregen)

Bijwerking	Lynparza capsules n=223
	Grades 1-4 (%)	Grades 3-4 (%)
Algemene aandoeningen
vermoeidheid/asthenie	66	8
Gastro-intestinale stoornissen
Nausea	64	3
Overgeven	43	4
Diarree	31	1
Dyspepsie	25	0
Verminderde eetlust	22	1
Bloed- en lymfestoornissen
Anemie	34	18
Infecties en infecties
Nasopharyngitis/URI	26	0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Arthralgie/musculoskeletale pijn	21	0
Myalgie	22	0

Tabel 11 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in gepoolde gegevens

Laboratoriumparameter*	Lynparza capsules n†=223
	Grades 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)
Daling van hemoglobine	90	15
Gemiddelde stijging van corpusculair volume	57	–
afname lymfocyten	56	17
afname bloedplaatjes	30	3
toename creatinine	30	2
Daling van het absolute aantal neutrofielen	25	7
* Patiënten mochten aan klinische studies deelnemen met laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. † Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal beoordeelbare patiënten voor elke laboratoriumparameter.

Germline BRCA gemuteerde HER2-negatieve uitgezaaide borstkanker

OlympiAD

De veiligheid van Lynparza werd geëvalueerd bij gBRCAm-patiënten met HER2-negatieve uitgezaaide borstkanker die eerder tot twee lijnen chemotherapie hadden gekregen voor de behandeling van uitgezaaide ziekte in OlympiAD . Patiënten kregen ofwel Lynparza-tabletten 300 mg oraal tweemaal daags (n=205) of een chemotherapie (capecitabine, eribuline of vinorelbine) naar keuze van de zorgverlener (n=91) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane duur van de studiebehandeling was 8,2 maanden bij patiënten die Lynparza kregen en 3,4 maanden bij patiënten die chemotherapie kregen.

Onder de patiënten die Lynparza kregen, kwamen dosisonderbrekingen vanwege een bijwerking van enige graad voor bij 35% en dosisverminderingen vanwege een bijwerking bij 25%. Discontinuering vanwege een bijwerking trad op bij 5% van de patiënten die Lynparza kregen.

Tabellen 12 en 13 geven een overzicht van de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen bij OlympiAD.

Tabel 12 : Bijwerkingen* in OlympiAD (≥20% van de patiënten die Lynparza kregen)

Bijwerking	Lynparza-tabletten n=205		Chemotherapie n=91
	Graadslagen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)	Rangen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Gastro-intestinale aandoeningen
Nausea	58	0	35	1
overgeven	30	0	15	1
diarree	21	1	22	0
Bloed- en lymfatische aandoeningen
Anemie†	40	16	26	4
Neutropenie‡	27	9	50	26
Leukopenie§	25	5	31	13
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatscondities
vermoeidheid (inclusief asthenie)	37	4	36	1
Infecties en infecties
Infectie van de ademhalingswegen|	27	1	22	0
Nervosysteem Aandoeningen
hoofdpijn	20	1	15	2
* Gegradueerd volgens NCI CTCAE v4.0. † Vertegenwoordigt gegroepeerde termen bestaande uit anemie (anemie erytropenie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd en aantal rode bloedcellen verlaagd). ‡Vertegenwoordigt gegroepeerde termen bestaande uit neutropenie (febriele neutropenie, aantal granulocyten verlaagd, granulocytopenie, neutropenie, neutropene infectie, neutropene sepsis, en aantal neutrofielen verlaagd). § Vertegenwoordigt gegroepeerde termen bestaande uit leukopenie (leukopenie en aantal witte bloedcellen verlaagd). | Vertegenwoordigt gegroepeerde termen bestaande uit bronchitis, influenza, infectie van de onderste luchtwegen, nasofaryngitis, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, sinusitis, infectie van de bovenste luchtwegen, en infectie van de bovenste luchtwegen bacterieel.

Tabel 13 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in OlympiAD

Laboratoriumparameter*	Lynparza tabletten n†= 205		Chemotherapie n†= 91
	Grades 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)	Rangen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Afname hemoglobine	82	17	66	3
Afname lymfocyten	73	21	63	3
afname leukocyten	71	8	70	23
toename van gemiddeld corpusculair volume‡	71	–	33	–
Daling van absoluut aantal neutrofielen	46	11	65	38
Daling van aantal bloedplaatjes	33	3	28	0
* Patiënten mochten aan klinische studies deelnemen met laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. † Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal evalueerbare patiënten voor elke laboratoriumparameter. ‡ Geeft het aandeel proefpersonen weer bij wie het gemiddelde corpusculaire volume > ULN was.

Eerst-line onderhoudsbehandeling van Germline BRCA-gemuteerd gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom

POLO

De veiligheid van Lynparza als onderhoudsbehandeling van germline BRCA-gemuteerd gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom na eerstelijnsbehandeling met chemotherapie op basis van platina werd beoordeeld in POLO . Patiënten kregen Lynparza-tabletten 300 mg oraal tweemaal daags (n=90) of placebo (n=61) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Van de patiënten die Lynparza kregen, was 34% 6 maanden of langer blootgesteld en 25% langer dan een jaar.

Onder de patiënten die Lynparza kregen, kwamen doseringsonderbrekingen als gevolg van een bijwerking van enige graad voor bij 35% en doseringsverlagingen als gevolg van een bijwerking bij 17%. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot onderbreking of vermindering van de dosering bij patiënten die Lynparza kregen, waren anemie (11%), braken (5%), buikpijn (4%), asthenie (3%) en vermoeidheid (2%). Discontinuering als gevolg van bijwerkingen trad op bij 6% van de patiënten die Lynparza kregen. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot discontinuering van Lynparza was vermoeidheid (2,2%).

Tabellen 14 en 15 geven een overzicht van de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen bij patiënten in POLO.

Tabel 14 : Bijwerkingen* bij POLO (voorkomend bij ≥10% van de patiënten die Lynparza kregen)

Bijwerking	Lynparza-tabletten (n=91)†		Placebo (n=60)†
	Alle gradaties (%)	Gradaties 3 – 4 (%)	Alle rangen (%)	Rangen 3 – 5 (%)	Alle rangen (%)	Rangen 3 – 6 4 (%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsafwijkingen
vermoeidheid‡	60	5	35	2
darm- en spijsverteringsstoornissen					60	5	35	2
maag- en darmstoornissen Aandoeningen
Nausea	45	0	23	2
Buikpijn^	34	2	37	5
Diarree	29	0	15	0
Constipatie	23	0	10	0
overgeven	20	1	15	2
Stomatitis§	10	0	5	0
Stoornissen van bloed- en lymfestelsel
Anemie	27	11	17	3
Thrombocytopenie|	14	3	7	0
Neutropenie¶	12	4	8	3
Metabolisme en voedingsstoornissen
verminderde eetlust	25	3	7	0
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
rugpijn	19	0	17	2
Arthralgie	15	1	10	0
Stoornis van huid en onderhuids weefsel
Rash#	15	0	5	0
Respiratoire, Thoracale en mediastinale aandoeningen
Dyspneu**	13	0	5	2
Infecties en infecties
Nasopharyngitis	12	0	3	0
Stoornissen van het zenuwstelsel
Dysgeusia	11	0	5	0
* Gegradueerd volgens NCI CTCAE, versie 4.0 † Dit getal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal beoordeelbare patiënten voor elke laboratoriumparameter. ‡ Inclusief asthenie en vermoeidheid ^ Inclusief buikpijn, buikpijn boven, buikpijn onder § Inclusief stomatitis en ulceratie van de mond || Inclusief aantal trombocyten verlaagd en trombocytopenie ¶ Inclusief neutropenie, Inclusief neutropenie, febriele neutropenie en verlaagd aantal neutrofielen # Inclusief erythemateuze huiduitslag, maculaire huiduitslag en maculo-papuleuze huiduitslag **Inclusief dyspneu en inspanningsdyspneu

Tabel 15 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de POLO-patiënten

hemoglobine

Laboratoriumparameter*	Lynparza-tabletten n†=91		Placebo n†=60
	Graadslagen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)	Rangen 1-4 (%)	Rangen 3-4 (%)
Toename serum creatinine	99	2	85	0
Afname hemoglobine	Afname hemoglobine	86	11	65	0
Stijging in gemiddeld corpusculair volume‡	71	–	30	–
Daling van lymfocyten	61	9	27	0
Daling van bloedplaatjes	56	2	39	0
Daling in leukocyten	50	3	23	0
Daling van absoluut aantal neutrofielen	25	3	10	0
* Patiënten mochten aan POLO deelnemen met hemoglobine ≥9 g/dL (CTCAE-graad 2) en andere laboratoriumwaarden van CTCAE-graad 1. † Dit aantal vertegenwoordigt de veiligheidspopulatie. De afgeleide waarden in de tabel zijn gebaseerd op het totale aantal evalueerbare patiënten voor elke laboratoriumparameter. ‡ Geeft het aandeel proefpersonen weer bij wie het gemiddelde corpusculaire volume > ULN was.

HRR-gengemuteerde metastatische castratie-resistente prostaatkanker

PROfound

De veiligheid van Lynparza als monotherapie werd beoordeeld bij patiënten met mCRPC en HRR-genmutaties die progressie vertoonden na eerdere behandeling met enzalutamide of abirateron in PROfound . Deze studie was een gerandomiseerde, open-label, multi-center studie waarin 386 patiënten ofwel Lynparza-tabletten 300 mg oraal tweemaal daags kregen (n=256) of naar keuze van de onderzoeker enzalutamide of abirateroneacetaat (n=130) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Van de patiënten die Lynparza kregen, werd 62% 6 maanden of langer blootgesteld en 20% langer dan een jaar.

Dosisonderbrekingen als gevolg van een bijwerking van enige graad kwamen voor bij 45% van de patiënten die Lynparza kregen; dosisverlagingen als gevolg van een bijwerking kwamen voor bij 22% van de Lynparza-patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot dosisonderbreking van Lynparza waren anemie (25%) en trombocytopenie (6%) en de meest voorkomende bijwerking die leidde tot vermindering van Lynparza was anemie (16%). Discontinuering als gevolg van bijwerkingen kwam voor bij 18% van Lynparza. De bijwerking die het vaakst leidde tot staken van Lynparza was anemie (7%).

Tabellen 16 en 17 geven een overzicht van respectievelijk de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen bij patiënten in PROfound.

Tabel 16 : Bijwerkingen* gemeld bij ≥10% van de patiënten in PROfound

Bijwerkingen	Lynparza-tabletten n=256		Enzalutamide of abiraterone n=130
	Grades 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)	Graads 1-4 (%)	Graads 3-4 (%)
Bloed- en lymfestoornissen
Anemie†	46	21	15	5
Thrombocytopenie‡	12	4	3	0
Gastro-intestinale stoornissen
Nausea	41	1	19	0
Diarree	21	1	7	0
overgeven	18	2	12	1
Algemene aandoeningen en aandoeningen van de toedieningsplaats
vermoeidheid (inclusief asthenie)	41	3	32	5
Stoornissen van metabolisme en voeding
verminderde eetlust	30	1	18	1
Respiratoire, thoracale, en mediastinale aandoeningen
hoest	11	0	2	0
Dyspneu	10	2	3	0
* Ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) van het National Cancer Institute, versie 4.03 † Inclusief anemie en hemoglobine verlaagd ‡ Inclusief aantal trombocyten verlaagd en trombocytopenie

Tabel 17 : Laboratoriumafwijkingen gemeld bij ≥25% van de patiënten in PROfound

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens gebruik van Lynparza na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar in te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Stoornissen van het immuunsysteem: Overgevoeligheid (huiduitslag/dermatitis/angio-oedeem).

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Lynparza (Olaparib Capsules voor orale toediening)