Diermodellen
HIV-1 kan worden overgedragen op chimpansees590,591 en varkensstaartmaki’s (Macaca nemestrina), maar geen van deze modellen kan de pathologie van menselijke AIDS reproduceren. HIV-1 kan zich ook vermenigvuldigen in immunodeficiënte transgene muizen die geënt zijn met menselijk foetaal lymfoïd weefsel (“SCID-hu” muizen) of met volwassen menselijke perifere bloedleukocyten (“hu-PBL-SCID” muizen)592 of in gehumaniseerde immunodeficiënte muizen die getransplanteerd zijn met hematopoietische stamcellen uit menselijk navelstrengbloed.593595 Meer recentelijk zijn gehumaniseerde muizen gebruikt om de werkzaamheid te bestuderen van vector-afgeleverde bNAbs in de preventie van HIV-infectie.596,597
Het SIVmac wordt gemakkelijk overgedragen op en veroorzaakt gemakkelijk AIDS bij resusmakaken, vooral bij die uit India.598,599 Infectie van makaken met SIVmac bootst de pathogene effecten van HIV-1 bij mensen na en is het meest betrouwbare diermodel voor het testen van antivirale therapieën en kandidaat-vaccins tegen HIV-1 die momenteel beschikbaar zijn.600-603 Net als bij HIV-1 zijn de eerste cellulaire doelwitten voor SIV de CD4+ CCR-5+ geheugen-T-cellen in het lymfoïde weefsel van de geslachtsorganen en in de GALT, die unieke anatomische en functionele kenmerken heeft waardoor het een belangrijk reservoir is voor virussequestratie, persistentie en voortdurende replicatie.227 Het percentage CD4+ T-cellen in de lamina propria van de darm van met SIV besmette makaken daalde dramatisch van 67% bij niet-geïnfecteerde dieren tot 6% 21 dagen na de infectie.189,604-609 Mucosale transmissie van HIV kan ook worden gemodelleerd in het SIV-rhesus makaken systeem, inclusief cel-geassocieerde virusoverdracht.610-612
Plasma virale ladingen op de piek van primaire SIV infectie en op het set-point tijdens chronische SIV infectie bij makaken komen overeen met die waargenomen bij HIV-1 geïnfecteerde mensen.611 Sommige dieren behouden hoge viral loads en ontwikkelen zich snel tot AIDS, zoals menselijke snelle progressoren, terwijl andere spontaan viremie vasthouden en langzaam tot ziekte overgaan, zoals HIV-1-geïnfecteerde menselijke lange-termijn non-progressoren, of degenen die nauwelijks detecteerbare viral loads behouden zonder behandeling, zoals menselijke controllers.613 Verscheidene MHC klasse I haplotypes bij apen, zoals Mamu-A*01, Mamu-B*08, en Mamu-B*17, zijn geïdentificeerd die correleren met elitecontrole van de virale belasting en relatieve weerstand van de dieren tegen progressie naar SIV-geïnduceerde AIDS,614,615 zoals is waargenomen bij mensen met haplotypes HLA-B*27, HLA-B*57, of HLA B*58, bij HIV-controleurs en elitecontroleurs.452,616-622
Er is echter slechts een beperkt aantal SIV-isolaten dat kan worden gebruikt om bescherming te testen bij genetisch diverse virusstammen, een belangrijk obstakel voor elke veldtest van een HIV-vaccin. Ook, wegens een volledig verschil tussen de SIV en HIV-1 Env antigeniciteit, laat het SIV/macaque model geen evaluatie toe van de rol van HIV-specifieke neutraliserende antilichamen in de vaccin-geïnduceerde bescherming.623 Om dit probleem te verhelpen, werden replicatiecompetente chimere SIV/HIV-virussen, SHIV’s genaamd, ontwikkeld die de env-tat en rev genen van HIV-1 combineren met de gag-pol-vif en nef genen van SIVmac en die zich tot hoge titers vermenigvuldigen in cynomolgus- en resusapen.624,625 Seriële passages van deze hybride virussen in apen kunnen leiden tot het ontstaan van stabiele pathogene SHIV-stammen die in staat zijn CD4+ T-cel depletie en AIDS bij de dieren te induceren, zoals SHIV89.6P, een X4-virus,626,627 of SHIVSF162P3, een R5-virus.628 De relatieve overdraagbaarheid van een R5 clade C SHIV (SHIV-1157ipd3N4) via verschillende mucosale routes bleek parallel te lopen met het relatieve risico van seksuele overdracht bij de mens, waarbij rectale blootstelling het minste virus vereist, gevolgd door vaginale en dan orale routes,629 zoals waargenomen bij de mens.630-633
Dientengevolge wordt het SHIV/macaque model op grote schaal gebruikt voor het preklinisch testen van kandidaat HIV-vaccins. Paradoxaal genoeg zijn zeer virulente X4 SHIV’s, zoals SHIV89.6P, echter relatief gemakkelijk te controleren door vaccinatie, wat twijfels doet rijzen over hun geldigheid als model voor de werkzaamheid van HIV-vaccins, vooral wanneer het eindpunt de controle van de infectie is.226,602,623,634
Aapmodellen hebben te lijden onder het feit dat een zeer hoge dosis virus typisch wordt gebruikt om de dieren in experimenten voor de werkzaamheid van vaccinbescherming uit te dagen, zodat na één blootstelling een 100% opname van het virus in de placebogroep wordt bereikt. Deze doses zijn hoger dan de hoeveelheid virus in natuurlijke blootstellingen bij de mens.635,636 Dit probleem werd opgelost door gebruik te maken van herhaalde lage-dosis mucosale uitdagingen, nadat was aangetoond dat lage-dosis SIV-uitbraken (10-50 TCID50 ) resulteerden in dezelfde virale en immunologische kinetiek van infectie als een hoge-dosis challenge.637 Meer recent werd aangetoond dat bescherming bij makaken met analoge kandidaten als een HIV-vaccin geëvalueerd in klinische studies afhankelijk was van de dosis SIV bij blootstelling.638
Een variabele in het HIV-vaccin veld gerelateerd aan het gebruik van SIV en SHIV modellen die baat zou hebben bij standaardisatie is de definitie van “bescherming” in de context van vaccin en challenge studies. Hoewel het duidelijk is dat volledige preventie van infectie synoniem is met bescherming, is het minder duidelijk wanneer de meting van de beschermende werkzaamheid de onderdrukking van de virale belasting is, of de vermindering van het risico van verwerving per blootstelling na herhaalde virale uitdagingen.639 Een andere beperking van apenmodellen vloeit voort uit het gewoonlijk lage aantal dieren dat kan worden gebruikt in vaccinexperimenten, waarvan de resultaten daarom vaak onvoldoende statistische significantie hebben.