Management van membraneuze nefropathie in het PLA2R-tijdperk

Patiënt 3: Gebruik van serum anti-PLA2R antilichaamtesten om beslissingen over behandeling te begeleiden

Een 20-jarige vrouw meldde zich met 6 maanden van “wallen” rond haar oogleden, zwelling van haar onderste ledematen en gewichtstoename. Ze werd doorverwezen naar een nefroloog nadat urineonderzoek 3+ proteïnurie had aangetoond. Haar laboratoriumwaarden toonden serum creatinine 0,4 mg/dl, serum albumine 2,1 g/dl, totaal cholesterol 263 mg/dl, en 4300 mg/d proteïnurie. Tests op lupus, hepatitis, en HIV waren negatief. Een nierbiopsie toonde MN met positieve IF-kleuring voor PLA2R. Gezien de 6 maanden durende periorbitaal oedeem en duidelijke hypoalbuminemie, stelde haar nefroloog een tacrolimuskuur voor. Zij vroeg om een second opinion.

We begonnen met het controleren van de serum anti-PLA2R antilichaam titer, die terugkwam op een niveau van 1:640. Bij patiënten met positieve IF-kleuring voor het PLA2R-antigeen op nierbiopsie, is het nog steeds nuttig om de serumantilichaamspiegel te controleren. Ten eerste lijken patiënten met lage of negatieve serumspiegels de grootste kans te hebben op spontane remissie, waarbij 40% wordt bereikt bij patiënten met lage titers (6) en 80% bij patiënten met negatieve titers (7). In de “nier als gootsteen”-hypothese (2) worden anti-PLA2R antilichamen pas detecteerbaar in het serum nadat de buffercapaciteit van de nier is overschreden, en daarom kunnen lage of negatieve titers wijzen op een lage antilichaambelasting en een relatief milde ziekte. Ten tweede kunnen, zoals bij deze patiënt, degenen met matige tot hoge titers worden gevolgd met seriële anti-PLA2R-antistoffen om te peilen naar tekenen van immunologische remissie. Omdat er geen consensus bestaat over de definitie van “lage” versus “hoge” anti-PLA2R titers, is de meest betrouwbare manier om deze titers te gebruiken via seriële veranderingen in niveaus in plaats van absolute waarden. Het controleren van seriële anti-PLA2R titers vroeg in het ziektebeloop, terwijl een patiënt conservatieve therapie krijgt, kan de traditionele methode van het volgen van zulke patiënten met 24-uurs of spot urine-eiwit collecties vervangen (8). Seriële anti-PLA2R tests stellen de arts in staat te controleren of er sprake is van immunologische remissie, die gemiddeld 3-6 maanden voor klinische remissie optreedt, ongeacht of remissie spontaan of door medicijnen wordt veroorzaakt (9). De Vriese et al. (3) stelden onlangs een beheersalgoritme voor MN voor, waarbij anti-PLA2R titers maandelijks of om de maand worden gecontroleerd, afhankelijk van de grootte van de initiële titer, om het starten van immunosuppressie (stijgende titers), het wijzigen van immunosuppressie (onveranderende titers), en het stoppen van immunosuppressie (>90% afname van titers) te begeleiden.

De patiënte werd gestart met lisinopril, atorvastatine, en furosemide, met oplossing van haar oedeem. Herhaalde laboratoriumtesten 3 maanden later toonden een stabiele creatinine (0,3 mg/dl), stijgende proteïnurie (5900 mg/d), en onveranderde hypoalbuminemie (2,0 g/dl) en hypercholesterolemie (266 mg/dl). Zonder bewijs van klinische remissie en stijgende proteïnurie, nu >9 maanden na het begin van de symptomen, zou het traditionele op proteïnurie gebaseerde algoritme voor MN het initiëren van immunosuppressie voor deze patiënte suggereren (8). Haar serum anti-PLA2R antilichaam titer kwam echter terug op 1:320, een halvering van haar eerdere niveau. Ze werd alleen conservatief behandeld in de verwachting dat de klinische remissie zou volgen op de immunologische remissie die ze begon te vertonen. Gedurende de volgende 6 maanden daalde haar titer verder tot 1:160 en 1:80, met overeenkomstige verbeteringen in proteïnurie (tot <2000 mg/d) en albuminemie (tot 3,1 g/dl).

Deze patiënte moet anti-PLA2R titers blijven laten controleren. Het bereiken van een negatieve anti-PLA2R-status bij een voorheen positieve patiënt is een belangrijk ijkpunt bij de behandeling, omdat is aangetoond dat de antilichaamstatus aan het eind van de therapie de resultaten op lange termijn voorspelt. In één studie bijvoorbeeld waren 14 van de 24 (58%) antilichaam-negatieve patiënten na 5 jaar in persisterende remissie, vergeleken met 0 van de 9 (0%) antilichaam-positieve patiënten (10). Bovendien kan een toename van anti-PLA2R titers bij een patiënt bij wie de ziekte in klinische remissie lijkt te zijn, wijzen op een naderende terugval en zou de arts de surveillance voor een dergelijke gebeurtenis moeten verhogen.

In de relatief korte tijd sinds PLA2R werd gerapporteerd als het specifieke podocyt antigeen dat verantwoordelijk is voor het uitlokken van immuuncomplexvorming met circulerende autoantilichamen bij de meerderheid van de patiënten met primaire MN, is PLA2R testen een standaard onderdeel geworden van de diagnose van MN en belooft het een belangrijk instrument te worden in het longitudinale management van patiënten met MN (figuur 1). De bovenstaande patiënten illustreren een paradigma van bench to bedside translationele geneeskunde, omdat de vorderingen van mijlpaal proteomische studies de zorg die nefrologen kunnen bieden snel hebben getransformeerd.