Medisch gebruikEdit
Natriumfenylbutyraat wordt oraal of via nasogastrische intubatie ingenomen in de vorm van een tablet of poeder, en smaakt zeer zout en bitter. Het behandelt ureum cyclus stoornissen, genetische ziekten waarbij stikstof afval bouwt zich op in het bloedplasma als ammoniak glutamine (een toestand genaamd hyperammonemie) als gevolg van tekortkomingen in de enzymen carbamoyl fosfaat synthetase I, ornithine transcarbamylase, of argininosuccinic zuur synthetase. Ongecontroleerd veroorzaakt dit mentale retardatie en vroegtijdige dood. Natriumfenylbutyraatmetabolieten stelt de nieren in staat overtollige stikstof uit te scheiden in plaats van ureum, en in combinatie met dialyse, aminozuursupplementen en een eiwitbeperkt dieet kunnen kinderen die met een ureumcyclusstoornis worden geboren gewoonlijk langer dan 12 maanden overleven. Patiënten kunnen hun hele leven behandeling nodig hebben. De behandeling werd in de jaren negentig door onderzoekers geïntroduceerd en in april 1996 door de Amerikaanse Food and Drugs Administration (FDA) goedgekeurd.
BijwerkingenEdit
Bijna 1⁄4 van de vrouwen kan een bijwerking van amenorroe of menstruatiestoornis ondervinden. Eetlustverlies wordt bij 4% van de patiënten gezien. Lichaamsgeur als gevolg van metabolisering van pheylbutyraat komt bij 3% van de patiënten voor, en 3% ervaart een onaangename smaak. Gastro-intestinale symptomen en meestal milde aanwijzingen van neurotoxiciteit worden ook gezien bij minder dan 2% van de patiënten, naast verschillende andere gemelde bijwerkingen. Toediening tijdens de zwangerschap wordt afgeraden omdat behandeling met natriumfenylbutyraat de fenylketonurie van de moeder zou kunnen nabootsen door de productie van fenylalanine, wat mogelijk hersenbeschadiging bij de foetus kan veroorzaken.
OnderzoekEdit
UreumcyclusstoornissenEdit
Toediening van natriumfenylbutyraat werd ontdekt als een alternatieve stikstofverwijderingsroute door Dr. Saul Brusilow, Mark Batshaw en collega’s aan de Johns Hopkins School of Medicine in het begin van de jaren 1980, als gevolg van een aantal toevallige ontdekkingen. Zij hadden eind jaren zeventig ketoacidetherapie bestudeerd voor een andere aangeboren stofwisselingsfout, citrullinemie, en zij merkten dat argininebehandeling leidde tot een toename van stikstof in de urine en een daling van ammoniak in het bloed. De onderzoekers spraken met Norman Radin over deze bevinding, en deze herinnerde zich een artikel uit 1914 over het gebruik van natriumbenzoaat om de ureumuitscheiding te verminderen. In een ander artikel uit 1919 werd natriumfenylacetaat gebruikt, en zo behandelden de onderzoekers 5 patiënten met hyperammonemie met benzoaat en fenylacetaat en publiceerden een verslag in Science. In 1982 en 1984 publiceerden de onderzoekers in de NEJM over het gebruik van benzoaat en arginine bij stoornissen in de ureumcyclus. Het gebruik van natriumfenylbutyraat werd geïntroduceerd in de vroege jaren 1990, omdat het de geur van fenylacetaat mist.
Chemisch chaperonEdit
In cystische fibrose zorgt een puntmutatie in het Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-eiwit, ΔF508-CFTR, ervoor dat het instabiel is en misvouwt, waardoor het vastzit in het endoplasmatisch reticulum en niet in staat is het celmembraan te bereiken. Dit gebrek aan CFTR in het celmembraan leidt tot een verstoord chloortransport en de symptomen van cystische fibrose. Natriumfenylbutyraat kan fungeren als een chemische chaperon, waardoor de mutant CFTR in het endoplasmatisch reticulum wordt gestabiliseerd en het celoppervlak kan bereiken.
Histon deacetylase inhibitorEdit
Afgeleid van zijn activiteit als histon deacetylase inhibitor, wordt natriumfenylbutyraat onderzocht voor gebruik als een potentiële differentiatie-inducerende agent in maligne glioma en acute myeloïde leukemie, en ook voor de behandeling van sommige sikkelcelaandoeningen als alternatief voor hydroxycarbamide, omdat het de expressie induceert van foetaal hemoglobine ter vervanging van het ontbrekende volwassen hemoglobine. Hoewel kleinschalig onderzoek aan de gang is, zijn er tot op heden geen gepubliceerde gegevens die het gebruik van de verbinding bij de klinische behandeling van kanker ondersteunen, en blijft het beperkt in onderzoek. Natriumfenylbutyraat wordt ook bestudeerd als een therapeutische optie voor de behandeling van de ziekte van Huntington.
AndereEdit
Fenylbutyraat is in verband gebracht met een langere levensduur in Drosophila.
Onderzoekers Dr. Curt Freed en Wenbo Zhou van de Universiteit van Colorado toonden aan dat fenylbutyraat de progressie van de ziekte van Parkinson bij muizen stopt door een gen genaamd DJ-1 aan te zetten dat dopaminerge neuronen in de middenhersenen kan beschermen tegen afsterven. Vanaf juli 2011 zijn ze van plan om fenylbutyraat te testen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson bij mensen.