Navelbine

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Myelosuppressie

Myelosuppressie, zich uitend in neutropenie, anemie en trombocytopenie, komt voor bij patiënten die NAVELBINE als enkelvoudig middel en in combinatie met cisplatine krijgen. Neutropenie is de belangrijkste dosisbeperkende toxiciteit van NAVELBINE. Graad 3-4 neutropenie trad op bij 53% van de patiënten die werden behandeld met NAVELBINE bij 30 mg/m² per week. Dosisaanpassing vanwege myelosuppressie trad op bij 51% van de patiënten (studie 2). In klinische onderzoeken met NAVELBINE toegediend met 30 mg/m² per week, resulteerde neutropenie in ziekenhuisopnames voor pyrexie en/of sepsis bij 8% van de patiënten. Overlijden als gevolg van sepsis trad op bij 1% van de patiënten. Het dieptepunt van de neutropenie treedt op tussen 7 en 10 dagen na toediening, waarbij herstel van het aantal neutropenen gewoonlijk optreedt binnen de volgende 7 tot 14 dagen.

Volledige bloedtellingen controleren vóór elke dosis NAVELBINE. Dien NAVELBINE niet toe aan patiënten met een neutrofielenaantal <1.000 cellen/mm³. Aanpassingen in de dosering van NAVELBINE dienen te worden gebaseerd op het aantal neutrofielen verkregen op de dag van behandeling.

Hepatic Toxicity

Drug-induced lever injury manifest by elevated aspartate aminotransferase (AST) and bilirubin occur in patients receiving NAVELBINE as a single agent and in combination with cytotoxic agents. Beoordeel de leverfunctie vóór het begin van de toediening van NAVELBINE en periodiek tijdens de behandeling. Verlaag de dosis van NAVELBINE bij patiënten die verhogingen van het totale bilirubinegehalte > 2 maal de bovenlimiet van normaal ontwikkelen.

Erge constipatie en darmobstructie

Erge en fatale paralytische ileus, constipatie, darmobstructie, necrose en perforatie komen voor bij patiënten die NAVELBINE krijgen. Stel een profylactisch darmregime in om mogelijke constipatie, darmobstructie en/of paralytische ileus te beperken, met aandacht voor voldoende inname van voedingsvezels, hydratatie en routinematig gebruik van ontlastingverzachters.

Extravasatie en weefselbeschadiging

Extravasatie van NAVELBINE kan leiden tot ernstige irritatie, lokale weefselnecrose en/of tromboflebitis. Indien tekenen of symptomen van extravasatie optreden, moet de toediening van NAVELBINE onmiddellijk worden gestaakt en moeten de aanbevolen beheersprocedures worden gevolgd.

Neurologische toxiciteit

Sensorische en motorische neuropathieën, waaronder ernstige neuropathieën, komen voor bij patiënten die NAVELBINE toegediend krijgen. Controleer patiënten op nieuwe of verergerende tekenen en symptomen van neuropathie, zoals paresthesie, hyperesthesie, hyporeflexie en spierzwakte terwijl ze NAVELBINE krijgen. Stop NAVELBINE bij neuropathie van CTCAE-klasse 2 of hoger.

Pulmonale toxiciteit en ademhalingsinsufficiëntie

Pulmonale toxiciteit, waaronder ernstige acute bronchospasmen, interstitiële pneumonitis, acuut respiratoir distress syndroom (ARDS) komen voor bij patiënten die NAVELBINE krijgen. Interstitiële pneumonitis en ARDS omvatten sterfgevallen. De gemiddelde tijd tot het optreden van interstitiële pneumonitis en ARDS na toediening van vinorelbine was één week (interval 3 tot 8 dagen). Onderbreek NAVELBINE bij patiënten die onverklaarbare dyspneu ontwikkelen of aanwijzingen hebben van pulmonale toxiciteit. Stop NAVELBINE definitief bij bevestigde interstitiële pneumonitis of ARDS.

Embryofoetale toxiciteit

Gebaseerd op bevindingen uit dierstudies en op het werkingsmechanisme van het middel, kan NAVELBINE schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. In reproductiestudies bij muizen en konijnen werd embryonale en foetale toxiciteit waargenomen bij toediening van vinorelbine in doses van respectievelijk ongeveer 0,33 en 0,18 maal de therapeutische dosis voor de mens.

Adviseer zwangere vrouwen over het mogelijke risico voor een foetus. Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met NAVELBINE en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Adviseer mannen met vrouwelijke partners die in staat zijn tot voortplanting om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met NAVELBINE en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Het carcinogeen potentieel van NAVELBINE is niet bestudeerd. Van vinorelbine is aangetoond dat het het chromosoomaantal en mogelijk de chromosoomstructuur in vivo beïnvloedt (polyploïdie in beenmergcellen van Chinese hamsters en een positieve micronucleustest bij muizen). Het was niet mutageen in de Ames-test en gaf onovertuigende resultaten in de TK Locus-test op lymfomen in muizen.

Vinorelbine had geen statistisch significante invloed op de vruchtbaarheid wanneer het werd toegediend aan ratten volgens een eenmaal per week (9 mg/m², ongeveer een derde van de menselijke dosis) of een alternerend dagschema (4,2 mg/m², ongeveer 0,14 maal de aanbevolen dosis voor de mens) voorafgaand aan en tijdens de paring. Bij mannelijke ratten resulteerde toediening van vinorelbine tweemaal per week gedurende 13 of 26 weken in doses van respectievelijk 2,1 en 7,2 mg/m² (ongeveer 0,07 en 0,24 maal de aanbevolen dosis voor de mens) in verminderde spermatogenese en prostaat/seminale blaasjessecretie.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Gebaseerd op bevindingen uit dierstudies en het werkingsmechanisme , kan NAVELBINE schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. De beschikbare gegevens bij de mens zijn onvoldoende om het met het geneesmiddel samenhangende risico van ernstige geboorteafwijkingen, miskraam of ongunstige resultaten bij moeder of foetus te bepalen. In reproductiestudies bij muizen en konijnen werd embryonale en foetale toxiciteit waargenomen bij toediening van vinorelbine in doses van respectievelijk ongeveer 0,33 en 0,18 maal de therapeutische dosis voor de mens (zie Gegevens). Waarschuw zwangere vrouwen voor het mogelijke risico voor een foetus.

In de algemene bevolking van de V.S. is het geschatte achtergrondrisico van grote geboorteafwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2 tot 4% en 15 tot 20%.

Data

Diergegevens

In een embryonale-foetale ontwikkelingsstudie bij muizen was de toediening van een enkele dosis vinorelbine op een dosisniveau van 9 mg/m² of hoger (ongeveer 0,33 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlak) embryotoxisch en foetotoxisch. Vinorelbine was embryotoxisch en foetotoxisch voor zwangere konijnen wanneer het elke 6 dagen tijdens de periode van organogenese werd toegediend in doses van 5,5 mg/m² of hoger (ongeveer 0,18 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak). Bij doses die bij geen van beide diersoorten maternale toxiciteit veroorzaakten, resulteerde de toediening van vinorelbine in een verminderd foetaal gewicht en vertraagde ossificatie.

Lactatie

Risicosamenvatting

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van vinorelbine in humane melk of de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van vinorelbine bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, adviseren wij vrouwen om geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met NAVELBINE en gedurende 9 dagen na de laatste dosis.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Volwassenheidstests

Verifieer de zwangerschapsstatus bij vrouwen met voortplantingspotentieel voordat u begint met NAVELBINE .

Contraceptie

Vrouwen

NAVELBINE kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen . Adviseer vrouwelijke patiënten met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met NAVELBINE en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

Mannetjes

NAVELBINE kan schade toebrengen aan spermatozoa . Adviseer mannen met vrouwelijke seksuele partners met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met NAVELBINE en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Onvruchtbaarheid

Mannelijk

Gebaseerd op dierlijke bevindingen, kan NAVELBINE de vruchtbaarheid bij mannen schaden .

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van NAVELBINE bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Resultaten van een eenarmig onderzoek met NAVELBINE, toegediend in een dosis van 33,75 mg/m² (bij 35 patiënten) of in een dosis van 30 mg/m² (bij 11 patiënten), elke week gedurende 6 weken gevolgd door 2 weken rust, werden geëvalueerd (kuren van 8 weken). Zesenveertig patiënten tussen 1 en 25 jaar (mediaan 11 jaar) met recidiverende solide kwaadaardige tumoren, waaronder rhabdomyosarcoom of ongedifferentieerd sarcoom (N=21 patiënten), neuroblastoom (N=4 patiënten) en tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) (N=21 patiënten), werden opgenomen in de groep. De meest significante graad 3 of 4 hematologische bijwerkingen waren neutropenie (70%) en anemie (33%). De meest significante graad 3 of 4 niet-hematologische bijwerkingen waren motorische (15%) of craniale (13%) neuropathie, hypoxie (13%) en dyspneu (11%). Objectieve tumorrespons werd waargenomen bij 2 van de 21 patiënten met rhabdomyosarcoom of ongedifferentieerd sarcoom. Er werd geen objectieve tumorrespons waargenomen bij patiënten met CNS-tumoren (N=21) of neuroblastoom (N=4).

Geriatrisch gebruik

Van de 769 aantal patiënten die NAVELBINE kregen als enkelvoudig middel en in combinatie met cisplatine in studies 1, 2 en 3, waren 247 patiënten 65 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetische parameters waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.

Hepatic Impairment

De invloed van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van NAVELBINE is niet geëvalueerd, maar de lever speelt een belangrijke rol in het metabolisme van NAVELBINE. Verhoogde AST komt voor bij >60% van de patiënten die NAVELBINE als eenmalig geneesmiddel krijgen (6% graad 3-4). Wees daarom voorzichtig bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Verlaag de dosis van NAVELBINE bij patiënten met verhoogde serum totale bilirubineconcentraties .