De hierboven genoemde tekortkomingen beperken de bruikbaarheid van de Nazarov-cyclisatiereactie in haar canonieke vorm. Wijzigingen van de reactie die erop gericht zijn deze problemen te verhelpen, vormen echter nog steeds een actief academisch onderzoeksterrein. Het onderzoek heeft zich met name toegespitst op een paar belangrijke gebieden: het katalytisch maken van de reactie in de promotor, het uitvoeren van de reactie met mildere promotors om de tolerantie van de functionele groepen te verbeteren, het sturen van de regioselectiviteit van de eliminatiestap en het verbeteren van de algemene stereoselectiviteit. Deze zijn in verschillende mate succesvol geweest.
Verder waren modificaties gericht op het veranderen van het verloop van de reactie, hetzij door het pentadienyl-kation op een onorthodoxe wijze te genereren, hetzij door het oxyallyl-kation op verschillende manieren te laten “onderscheppen”. Bovendien zijn er enantioselectieve varianten van diverse aard ontwikkeld. De grote hoeveelheid literatuur over dit onderwerp verhindert een uitvoerig onderzoek van dit gebied; de belangrijkste voorbeelden worden hieronder gegeven.
Silicium-gerichte cyclisatieEdit
Bij de eerste pogingen om de selectiviteit van de Nazarov-cyclisatie te verbeteren werd gebruik gemaakt van het β-siliciumeffect om de regioselectiviteit van de eliminatiestap te sturen. Deze chemie werd het meest uitgebreid ontwikkeld door professor Scott Denmark van de Universiteit van Illinois, Urbana-Champaign in het midden van de jaren tachtig en maakt gebruik van stoichiometrische hoeveelheden ijzertrichloride om de reactie te bevorderen. Bij bicyclische producten werd in verschillende mate voor de cis-isomeer gekozen.
De siliciumgestuurde Nazarov-cyclisatiereactie werd vervolgens gebruikt bij de synthese van het natuurlijke product Silphinene, dat hieronder wordt getoond. De cyclisatie vindt plaats vóór de eliminatie van het benzylalcoholgedeelte, zodat de resulterende stereochemie van de nieuw gevormde ring voortvloeit uit de benadering van het silylalkeen-antigeel tot de ether.
PolarisatieEdit
Tekening van de substituent effecten gecompileerd over verschillende proeven van de reactie, Professor Alison Frontier van de Universiteit van Rochester ontwikkelde een paradigma voor “gepolariseerde” Nazarov-cyclizeringen, waarbij elektron-donerende en elektron-terugtrekkende groepen worden gebruikt om de algemene selectiviteit van de reactie te verbeteren. Het creëren van een effectief vinyl nucleofiel en vinyl elektrofiel in het substraat maakt katalytische activering met kopertriflaat en regioselectieve eliminatie mogelijk. Bovendien verhoogt de elektrononttrekkende groep de zuurgraad van het α-proton, waardoor selectieve vorming van het trans-α-epimeer via equilibratie mogelijk wordt.
Het is vaak mogelijk om katalytische activering te bereiken met behulp van een donerende of een onttrekkende groep alleen, hoewel de efficiëntie van de reactie (opbrengst, reactietijd, enz.) is meestal lager.
Alternatieve kationgeneratieEdit
Bij uitbreiding is elk pentadienyl-kation, ongeacht zijn oorsprong, in staat om een Nazarov-cyclisatie te ondergaan. Er zijn een groot aantal voorbeelden gepubliceerd waarbij het vereiste kation wordt verkregen door een verscheidenheid van herschikkingen. Een van die voorbeelden betreft de door zilver gekatalyseerde kationische ringopening van allylische dichloorcyclo-panen. Het zilverzout vergemakkelijkt het verlies van chloride via precipitatie van onoplosbaar zilverchloride.
In de totaalsynthese van rocaglamide genereert epoxidatie van een vinylalkoxyallenylstannaan eveneens een pentadienyl-kation via ringopening van het resulterende epoxide.
Onderbroken cyclisatieEdit
Nadat de cyclisatie is opgetreden, wordt een oxyallyl-kation gevormd. Zoals hierboven uitvoerig is besproken, is het typische verloop voor dit tussenproduct eliminatie gevolgd door enolaat tautomerisatie. Deze twee stappen kunnen echter worden onderbroken door respectievelijk diverse nucleofielen en elektrofielen. Oxyallyl kation trapping is uitgebreid ontwikkeld door Fredrick G. West van de Universiteit van Alberta en zijn overzicht behandelt het gebied. Het oxyallyl kation kan worden gevangen met heteroatoom- en koolstofnucleofielen en kan ook kationische cycloaddities ondergaan met verschillende gebonden partners. Hieronder is een cascadereactie te zien waarbij opeenvolgende kationen in één stap een pentacyclische kern genereren met volledige diastereoselectiviteit.
Enolaat invangen met verschillende elektrofielen komt beslist minder vaak voor. In één studie wordt de Nazarov-cyclisatie gecombineerd met een Michael-reactie waarbij een iridiumkatalysator wordt gebruikt om de nucleofiele geconjugeerde additie van het enolaat aan β-nitrostyreen op gang te brengen. In deze tandemreactie is de iridiumkatalysator nodig voor beide omzettingen: hij fungeert als Lewiszuur in de Nazarov-cyclisatie en in de volgende stap coördineert de nitrogroep van nitrostyreen eerst met iridium in een liganduitwisseling met het zuurstofatoom van de carbonylester voordat de eigenlijke Michael-additie plaatsvindt aan het tegenovergestelde vlak van de R-groep.
Enantioselectieve variantenEdit
De ontwikkeling van een enantioselectieve Nazarov cyclisatie is een wenselijke aanvulling op het repertoire van Nazarov cyclisatie reacties. Daartoe zijn verschillende varianten ontwikkeld met gebruikmaking van chirale hulpstoffen en chirale katalysatoren. Er zijn ook diastereoselectieve cyclizeringen bekend, waarbij de aanwezige stereocentra de cyclisatie sturen. Bijna alle pogingen zijn gebaseerd op het idee van torquoselectiviteit; door één richting te kiezen waarin de vinylgroepen kunnen “draaien” wordt de stereochemie bepaald, zoals hieronder is aangegeven.
Zilvergestuurde Nazarov-cyclizaties kunnen op deze manier geïnduceerde diastereoselectiviteit vertonen. In het onderstaande voorbeeld leidt de silylgroep de cyclisatie door te voorkomen dat het verre alkeen via een ongunstige sterische interactie “naar” het silicium toe draait. Op deze manier fungeert het silicium als een spoorloze hulpstof. (Het uitgangsmateriaal is niet enantiopuur, maar het behoud van de enantiomere overmaat suggereert dat het hulpstuk de cyclisatie stuurt.)
Tius’s allenyl substraten kunnen axiale naar tetrahedrale chiraliteitsoverdracht vertonen als enantiopure allenen worden gebruikt. Het onderstaande voorbeeld genereert een chiraal diosfenpol met een opbrengst van 64% en een enantiomerische overmaat van 95%.
Tius heeft bovendien een hulpstof op basis van kamfer voor achirale allenen ontwikkeld die werd gebruikt in de eerste asymmetrische synthese van roseophilin. Voor de belangrijkste stap wordt een ongebruikelijk mengsel van hexafluor-2-propanol en trifluorethanol als oplosmiddel gebruikt.
De eerste chirale Lewiszuur gestimuleerde asymmetrische Nazarov cyclisatie werd gerapporteerd door Varinder Aggarwal en maakte gebruik van koper (II) bisoxazoline ligand complexen met tot 98% ee. De enantiomerische overmaat werd niet beïnvloed door het gebruik van 50 mol% van het kopercomplex, maar de opbrengst daalde aanzienlijk.
