Niet ketotische hyperglycinemie

Weet u zeker dat uw patiënt niet ketotische hyperglycinemie heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?

Er zijn bepaalde tekenen en symptomen die de vraag ‘heeft mijn patiënt NKH?’ zouden moeten oproepen. Patiënten zijn typisch zuigelingen met de volgende:

• Hypotonie

• Myoclonische schokken/seizuren

• Coma

Klassieke EEG-bevinding: Burst Suppression

Key laboratorium bevindingen: Verhoogd CSF-serumglycinegehalte

Welke andere ziekte/aandoening deelt enkele van deze symptomen?

Ziekten/aandoeningen die kunnen lijken op Niet-Ketotische Hyperglycinemie:

1. Hypoxische ischemische encefalopathie die zich presenteert met toevallen en coma.

2. Medicijnen zoals valproïnezuur en barbituraten die respectievelijk de verhoging van glycine en burstonderdrukking op het EEG veroorzaken.

3. Transiente glycine encefalopathie in het algemeen, omdat het een aandoening is met aanvallen, burstonderdrukking op het EEG en voorbijgaande biochemische kenmerken die wijzen op NKH. Deze aandoening, oorspronkelijk beschreven door Boneh in 1996, blijft controversieel. Sommige literatuur meldt dat patiënten met deze aandoening drager zijn van mutaties van het GLDC gen, het gen dat betrokken is bij NKH. Patiënten met deze aandoening hebben slechts voorbijgaande verhogingen van glycine in de CSF en plasma.

4. Organische acidemias i.e. methylmalon acidemia, isovalaric acidmia en propionic acidemia kunnen allemaal verhogingen van glycine veroorzaken, maar zij worden gezien met een ketosis.

5. Verhogingen van glycine kunnen worden gezien in de urine van patiënten met type I of type II hyperprolinemie, benigne hyperglycinurie, of familiaire iminoglycinurie.

6. Pyridoximine-5′-fosfaatoxidasedeficiëntie die aanleiding geeft tot aanvallen, veroorzaakt een burstsuppressie op het EEG, maar de aanvallen reageren wanneer pyridoxal-5′-fosfaat wordt toegediend.

7. Andere aangeboren stofwisselingsstoringen die neonatale aanvallen veroorzaken, zoals peroxisomale aandoeningen, molybdeencofactor-deficiëntie, vitamine B6- en B9-afhankelijke aanvallen, en fosfoglyceraatdehydrogenasetekort.

8. Onderkoeling kan leiden tot burst onderdrukking op het EEG, een bevinding die vergelijkbaar is met glycine encefalopathie.

Waardoor ontwikkelt deze ziekte zich op dit moment?

• De meeste patiënten presenteren zich in de neonatale periode. Meer dan 80% van de patiënten die zich in deze periode presenteren, heeft een ernstige vorm van NKH en ongeveer 15% heeft een mildere vorm van de ziekte. Van degenen die zich later in de kindertijd presenteren, heeft ongeveer de helft de ernstige vorm en de helft een mildere vorm. Atypische vormen van de ziekte kunnen zich in de kindertijd en op volwassen leeftijd voordoen, maar deze vorm komt veel minder vaak voor.

• Homozygote overerving van mutaties in een van de drie bekende genen die in verband worden gebracht met glycine-encefalopathie en componenten van het glycinesplitsingssysteem, d.w.z.d.w.z. GLCD (de P-eiwitcomponent van GCS), AMT (het T-eiwit van GCS), en GCSH (de H-eiwitcomponent van GCS).

• Mogelijke overerving van mutaties in cofactoren van het GCS-complex d.w.z.d.w.z. lipolytranserase II, pyridoxal-P, en GLYT1, een enzym dat betrokken is bij het transport van glycine naar de astrocyt.

• Blootstelling aan valproïnezuur en barbituraten die de presentatie kunnen verergeren door verhoging van het glycinegehalte.

• Epidemiologische studies hebben uitgewezen dat de incidentie van glycine-encefalopathie in Finland 1/55.000 pasgeborenen bedraagt en een soortgelijke studie in British Columbia, Canada, heeft uitgewezen dat de incidentie 1/63.000 bedraagt. Verscheidene mutaties zijn geïdentificeerd in consanguine Arabische en Israëlische populaties. Een aparte mutatie komt voor in Nieuw-Zeeland en het zuidelijke deel van Nederland.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u aanvragen om de diagnose te helpen bevestigen? Hoe moet u de resultaten interpreteren?

• De belangrijkste laboratoriumtests voor de evaluatie van een patiënt die verdacht wordt van NKH zijn onder andere gelijktijdige CSF- en plasma-aminozuren om de glycineverhouding te bepalen. De diagnose NKH vereist gelijktijdige (binnen een uur of twee) plasma-aminozuren en CSF-aminozuren.

• Een EEG moet ook worden uitgevoerd en beoordeeld met toediening van B-complexvitamines B6, B9.

Zouden beeldvormende onderzoeken nuttig zijn? Zo ja, welke?

• Echografie van het hoofd moet worden gemaakt om een bloeding, ischemie of verkalking uit te sluiten als mogelijke oorzaak van de klinische presentatie. Daarna is een magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en computertomografie (CT) nodig om te beoordelen of er andere oorzaken zijn voor de aanval.

Bevestiging van de diagnose

• Bij elke pasgeborene die zich presenteert met hypotonie, onverklaarbare coma en aanvallen, of bij kinderen met aanvallen, hypotonie en een ontwikkelingsachterstand, moet niet-ketotische hyperglycinemie worden overwogen. De eerste stap in deze diagnose is meting van glycine in plasma, CSF en urine. Individuen met NKH hebben een verhoging van glycine. CSF en plasma moeten zo kort mogelijk na elkaar worden gemeten. Een geïsoleerde verhoging van CSF-glycine en de resulterende abnormale CSF-plasma glycine ratio suggereert de diagnose NKH. Een bloederige aftap maakt de resultaten ongeldig en pogingen om correctiefactoren te gebruiken mogen alleen worden gedaan door een biochemisch geneticus (zie tabel I).

• Enzymatische activiteit van het GCS in de lever kan de diagnose op klinische basis bevestigen als de CSF- en plasmabevindingen abnormaal zijn. Er is 80 mg lever nodig om de activiteit van het GCS te meten. 200 mg lever is nodig om de glycine-uitwisselingstest en de glycine-splitsingsenzymtest uit te voeren.

• Mutaties in de volgende genen GLDC, AMT en GCSH worden cumulatief aangetroffen bij 95% van de patiënten met een glycine-splitsingsenzymdeficiëntie.

• 13C-glycine ademtest wordt ontwikkeld, maar is momenteel niet beschikbaar als klinische test.

Als u kunt bevestigen dat de patiënt niet-ketotische hyperglycinemie heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?

Als de diagnose NKH is gesteld, moet zorgvuldig worden overwogen of er überhaupt een behandeling moet worden gestart.

Er is geen effectieve manier om ernstige glycine-encefalopathie te behandelen.

Er zijn aanwijzingen dat kinderen met mutaties die nog enige restactiviteit van het GCS-enzym vertonen, een beter resultaat hebben en lagere plasmaglycinespiegels bereiken in vergelijking met laat behandelde of onbehandelde controles wanneer zij met natriumbenzoaat worden behandeld.

Natriumbenzoaat wordt oraal toegediend. De toegediende doses variëren van 250mg/kg/dag tot 750mg/kg/dag en er is aangetoond dat de plasmaglycineconcentratie in het normale bereik wordt teruggebracht. De behandeling verlaagt de CSF glycine concentratie NIET. Refluxmedicatie zoals protonpompremmers en H2-antagonisten leiden tot een verhoogd metabolisme van benzoaat en veroorzaken de noodzaak van een hogere dosering.

N-methyl-D-aspartaatreceptorplaatsantagonisten verbeteren ook aantoonbaar het resultaat wanneer zij in een vroeg stadium worden gestart.

NMDA-receptorantagonisten zoals dextromethorfan, ketamine en felbamaat zijn gebruikt.

Dextromethorfan heeft bij sommige patiënten aantoonbaar de aanvallen verminderd. De dosering van dextromethorfan varieert van 5 tot 15mg/kg/dag.

De belangrijkste interventie die moet plaatsvinden wanneer NKH in hoge mate wordt vermoed of is bevestigd, is een familiebijeenkomst om de natuurlijke geschiedenis van de ziekte en de optie voor palliatieve maatregelen te bespreken. Effectieve genetische counseling is cruciaal en tijdgevoelig.

Andere behandelingen op langere termijn zijn anti-epileptica (valproïnezuur moet worden vermeden omdat het de symptomen verergert), gastrostomiebuis voor voedingsproblemen, anti-refluxmedicatie en fysiotherapie.

Wat zijn de bijwerkingen van elke behandelingsoptie?

NKH is een diagnose waarvan de natuurlijke geschiedenis is beschreven (Hoover-Fong et al 2005). In gevallen van ernstige ziekte kan elke behandeling de dood verlengen en valse hoop geven. Anti-epileptica hebben een verscheidenheid aan specifieke mogelijke bijwerkingen. Valproïnezuur moet specifiek worden vermeden omdat het de symptomen verergert. Dextromethorfan wordt in verband gebracht met beroerte. Hypocalciëmie is een belangrijke bijwerking van toediening van natriumbenzoaat.

Wat zijn de mogelijke uitkomsten van Niet-Ketotische Hyperglycinemie?

In een gesprek met een gezin om NKH te bespreken is het belangrijk om expliciet te zijn met betrekking tot de natuurlijke geschiedenis van de ziekte. Als een kind de eerste presentatie overleeft, zal de kwaliteit van leven slecht zijn, kinderen zullen waarschijnlijk nooit mobiel worden, ernstige epileptische aanvallen komen vaak voor en extreme gedragsproblemen zijn aanwezig. Bovendien zijn scoliose, voedingsproblemen, mentale retardatie en ernstige spasticiteit waarschijnlijk.

Kinderen met de ernstige vorm van de ziekte, die de meerderheid van de gevallen vertegenwoordigt, hebben een ontwikkelingsquotiënt <20. In gevallen van mildere ziekte is het ontwikkelingsquotiënt misschien groter.

Twintig procent van de zuigelingen die zich als pasgeborene of tijdens de zuigelingenperiode presenteren, heeft een milder resultaat.

Patiënten met de klassieke neonatale presentatie vertonen symptomen binnen de eerste uren tot dagen van het leven met progressieve lethargie, hypotonie, apneu en overlijden bij afwezigheid van agressief ingrijpen.

Zwaardere gevallen bereiken geen ontwikkelingsmijlpalen. Aanvallen zijn de regel en vereisen meestal polyfarmacie om te behandelen. Andere veel voorkomende bevindingen zijn scoliose, voedingsstoornissen en spasticiteit.

Patiënten met een mildere vorm van de ziekte waarbij enige enzymatische activiteit aanwezig is, kunnen een ontwikkelingsquotiënt bereiken dat ergens tussen 20-65 ligt. Patiënten kunnen lopen, hebben een beperkte taal en communiceren met verzorgers. In een overzicht van patiënten met NKH leerde slechts 20% van de kinderen lopen en woorden zeggen of tekenen. Deze patiënten hadden ook de neiging hyperactief te zijn. Interessant is dat patiënten met choreische bewegingen het beter hadden.

Atypische vormen variëren van milde ziekte, met begin op elk moment van de kindertijd tot de volwassenheid, tot ernstige niet aflatende ziekte met later begin.

Steiner in 1996 rapporteerde 4 kinderen met een milde verstandelijke handicap en episodes van chorea, verticale blikverlamming en delirium die zich presenteerden op het moment van een febriele ziekte. Een van deze patiënten werd behandeld met valproïnezuur, wat vermoedelijk heeft geleid tot de acute decompensatie bij de gerapporteerde patiënt.

Late onset ziekte met invaliderende sequelae is beschreven bij verschillende individuen. Bij deze personen varieerden de verschijnselen van optische atrofie zonder aanvallen of cognitieve stoornissen tot een milde verstandelijke handicap tot een ernstige verstandelijke handicap en aanvallen.

Wat veroorzaakt deze ziekte en hoe vaak komt ze voor?

In consanguine verwantschappen die voorkomen in Arabische dorpen in Israël, zijn mutaties in GLDC en AMT verantwoordelijk voor de hoge incidentie van glycine encefalopathie.

Hoe veroorzaken deze pathogenen/genen/blootstellingen de ziekte?

Mutaties van genen die het glycinekloofcomplex vormen – d.w.z. GLDC, AMT en GCSH – kunnen sequentievarianten of exonische en gehele gendeleties hebben.

Welke complicaties kunt u verwachten van de ziekte of de behandeling ervan?

Zoals eerder vermeld is het resultaat slecht voor patiënten met klassieke NKH. Anti-epileptica kunnen de aanvallen verergeren.

Zijn er aanvullende laboratoriumonderzoeken beschikbaar, ook enkele die niet algemeen beschikbaar zijn?

Kinderen bij wie NKH wordt vermoed, moeten een volledig metabolisch onderzoek ondergaan, inclusief plama-aminozuren, ammoniak, CSF-aminozuren, lactaatniveau, elektrolytenpanel, urineanalyse, een arterieel bloedgas, verse urine voor sulfieten (ter beoordeling van molybdeencofactor-deficiëntie), urine-o-rotinezuren, urine-aminozuren en urine-organische zuren. Gelijktijdige (zo dicht mogelijk bij de tijd) CSF-aminozuren en plasma-aminozuren zijn essentieel voor het stellen van een diagnose.

Sequentie- en deletietesten kunnen worden gestuurd nadat biochemisch onderzoek de diagnose onthult.

Hoe kan Non-Ketotic Hyperglycinemia worden voorkomen?

NKH wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd. Bij de conceptie heeft elke volle broer of zus van een getroffen persoon 25% kans om getroffen te zijn, 50% kans om een asymptomatische drager te zijn en 25% kans om niet getroffen te zijn en geen drager te zijn. Zodra van een broer of zus bekend is dat hij/zij geen lijder is, is de kans dat hij/zij drager is 2/3. De meeste personen met NKH planten zich niet voort. Dragerschapstesten en prenatale testen zijn mogelijk als de ziekte-veroorzakende mutaties in de familie bekend zijn. t2]

Wat is het bewijs?

Hamosh, A, Van Hove, J. “Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia”. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. “Clinical variability in glycine encephalopathy”. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. “Nonketotic hyperglycinemia: diffusion magnetic resonance imaging findings”. J Comput Assist Tomogr. vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Onopgeloste controverses over etiologie, diagnose, behandeling

Er is discussie over de behandeling en of deze überhaupt zou moeten worden gestart gezien het slechte resultaat van patiënten met NKH.

Korman e.a. hebben voordeel gemeld bij het gebruik van agressieve NMDA-receptorblokkers en benzoaat in de eerste 2 levensjaren bij individuen met residuele enzymactiviteit. Het voordeel wordt over het algemeen gerapporteerd als een verbetering van de neurologische ontwikkeling in vergelijking met laat behandelde controles.