OMIM Entry – # 122000 – CORNEAL DYSTROPHY, POSTERIOR POLYMORPHOUS, 1; PPCD1

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij dit item gebruikt vanwege aanwijzingen dat posterieure polymorfe corneale dystrofie-1 (PPCD1) wordt veroorzaakt door heterozygotie in de promotor van het OVOL2-gen (616441) op chromosoom 20p11.

Posterior polymorfe corneale dystrofie (PPCD) is een zeldzame aandoening waarbij metaplasie en overgroei van corneale endotheelcellen optreedt (Krafchak et al., 2005). Bij patiënten met PPCD vertonen deze cellen een epitheliale morfologie en genexpressiepatroon, produceren ze een afwijkend basaal membraan, en verspreiden ze zich soms over de iris en nabijgelegen structuren op een manier die het risico op glaucoom verhoogt. De symptomen kunnen variëren van zeer agressief tot asymptomatisch en niet-progressief, zelfs binnen dezelfde familie. De leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld is meestal in het tweede of derde decennium van het leven.

Klinisch wordt PPCD gekenmerkt door blaasjes, banden en polymorfe troebelingen ter hoogte van het Descemet membraan en het cornea endotheel. Perifere anterieure iris adhesies, iris atrofie, pupillaire ectropion, en corectopia kunnen zich ook ontwikkelen. Soms zijn ernstige gezichtsstoornissen het gevolg van secundair glaucoom of corneaal oedeem. Bij ultrastructureel onderzoek vertonen de corneale endotheelcellen een fibroblastische en epitheliale transformatie (samenvatting door Liskova et al., 2012).

Genetische heterogeniteit van Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy

Andere vormen van PPCD zijn PPCD2 (609140), veroorzaakt door mutatie in het COL8A2-gen (120252) op chromosoom 1p34.3; PPCD3 (609141), veroorzaakt door mutatie in het ZEB1-gen (189909) op chromosoom 10p; en PPCD4 (618031), veroorzaakt door mutatie in het GRHL2-gen (608576) op chromosoom 8q22.

Deze aandoening werd voor het eerst beschreven door Koeppe (1916) onder de naam keratitis bullosa interna, een toepasselijk beschrijvende benaming. Schlichting (1941) noteerde depressies, blaasjes, en polymorfe opaciteiten in het Descemet membraan, met opaciteiten in de diepste lagen van het stroma, bij vader en 4-jarige dochter. Theodore (1939) meldde getroffen leden in 3 generaties. McGee en Falls (1953) meldden een familie.

Maumenee (1960) onderzocht 6 getroffen leden over 3 generaties van een familie met corneale endotheeldystrofie die eerder was gemeld door Walsh (1957).

Rubenstein en Silverman (1968) observeerden een moeder en 2 aangedane kinderen. De moeder en 1 kind hadden ruptuur van het Descemet membraan, en de moeder had glaucoom.

Pearce et al. (1969) rapporteerden een Britse familie van 5 generaties waarin 39 personen congenitale endotheliale corneale dystrofie hadden. Een vervorming van de segregatie verhouding werd waargenomen bij de nakomelingen van getroffen vrouwen, met een overmaat aan getroffen vrouwen en een tekort aan getroffen mannen. Er kon geen biologische verklaring worden gevonden en er werd geconcludeerd dat de vervormde geslachtsratio een toevallige gebeurtenis was. De vertroebeling van het hoornvlies ontwikkelde zich in de postnatale periode en was meestal tegen de vroege kinderleeftijd goed ingeburgerd. Veranderingen in het achterste hoornvlies, namelijk een duidelijk verminderd aantal endotheelcellen en verdikking van het Descemet-membraan, werden verondersteld primair te zijn.

Kirkness et al. (1987) beoordeelden 23 patiënten met wat zij congenitaal erfelijk hoornvliesoedeem van Maumenee noemden, waaronder 6 uit de familie gerapporteerd door Pearce et al. (1969) met autosomaal dominante overerving, en 17 uit andere families met ofwel zekere (8) of waarschijnlijke (9) autosomaal recessieve overerving (zie CHED; 217700). Zij merkten op dat ondanks een aanzienlijke vertroebeling van het hoornvlies vanaf de geboorte of de vroege kinderjaren, de visuele ontwikkeling vaak weinig belemmerd is. Penetrerende keratoplastiek heeft een relatief goede chirurgische prognose en kan een aanzienlijke visuele winst opleveren, zelfs wanneer het op latere leeftijd wordt uitgevoerd. Uit hun ervaring blijkt dat de recessieve vorm eerder optreedt en zich eerder bij de arts meldt. Kirkness et al. (1987) merkten op dat geavanceerde posterieure polymorfe dystrofie zowel klinisch als histologisch op CHED kan lijken, en dat sommige autoriteiten PPCD en CHED hebben beschouwd als delen van het spectrum van dezelfde ontwikkelingsanomalie.

Heon et al. (1995) bestudeerden een familie van 5 generaties met posterieure polymorfe dystrofie, eerder beschreven door Cibis et al. (1977) en Krachmer (1985), en identificeerden 21 individuen met de karakteristieke endotheliale afwijkingen die met de aandoening worden geassocieerd. Bij zeven van de getroffen patiënten werd de diagnose histopathologisch bevestigd na hoornvliestransplantatie. De diagnose werd gesteld op de leeftijd van 4 jaar tot 40 jaar (gemiddeld, 25 jaar). De gezichtsscherpte varieerde van 20/20 tot geen licht waarneming, met 26 ogen (61%) met een gezichtsscherpte van minder dan 20/40. Bilaterale hoornvliestransplantaties waren nodig bij 7 patiënten (33%). Het 1 volledig blind oog was phthisical geworden na 2 mislukte hoornvliestransplantaties. Evenzo had 1 van de 2 ogen met lichtzicht een mislukte transplantatie ondergaan, terwijl het andere oog nooit was geopereerd maar ernstige stromale vascularisatie had die gepaard ging met slecht gecontroleerde glaucoom. Glaucoom werd gedocumenteerd bij 9 patiënten (42%), van wie 4 een operatie nodig hadden om hun intraoculaire druk onder controle te krijgen. Geen van de klinisch niet-aangedane familieleden bleek glaucoom te hebben. Acht patiënten (38%) hadden irisafwijkingen, en 1 van hen had een prominente Schwalbe lijn met iridocorneale verklevingen.

In een foto-essay hebben Anderson et al. (2001) de klinische en histopathologische overlappingen tussen posterieure polymorfe membraneuze dystrofie en iridocorneaal endotheelsyndroom beoordeeld. PPCD is bilateraal, meestal asymptomatisch, en meestal niet progressief; het komt op alle leeftijden voor en vertoont geen sexe predilectie. Het sporadisch iridocorneaal endotheelsyndroom is meestal unilateraal, symptomatisch en progressief; het presenteert zich op middelbare leeftijd en komt vaker voor bij vrouwen. Hoornvliesoedeem, glaucoom en irisveranderingen komen vaker voor bij het iridocorneaal endotheelsyndroom. Bij PPCD vertonen de endotheelcellen vaker epitheliale kenmerken. De auteurs concludeerden dat het moeilijk is om een onderscheid te maken tussen deze 2 endotheliopathieën. Zij dachten dat een insult tijdens de embryogenese zou kunnen resulteren in PPCD, terwijl een insult later in de ontwikkeling van het hoornvlies zou kunnen resulteren in het iridocorneaal endotheelsyndroom. Zij merkten ook op dat het herpes simplex virus was geïmpliceerd als een oorzaak van het iridocorneale endotheliale syndroom.

Gwilliam et al. (2005) bestudeerden 2 grote Tsjechische families met PPCD, met respectievelijk 15 en 16 getroffen leden. In de eerste familie vertoonden 4 patiënten tekenen van secundaire glaucoom, en 5 hadden een hoornvliestransplantatie ondergaan; in de tweede familie hadden 7 patiënten secundaire glaucoom, en 4 hadden een transplantatie ondergaan. Veranderingen waargenomen op spleetlamp onderzoek bij de getroffen leden van beide families waren pathologisch endotheel, geografische laesies, blaasjes, en polymorfe opaciteiten ter hoogte van het Descemet membraan en het endotheel. Sommige familieleden vertoonden hoornvliesoedeem, bandkeratopathie, iridocorneale perifere adhesies, irisatrofie, pupillaire ectropion, en corectopia. De gezichtsscherpte bij de leden van beide families varieerde van 20/20 tot geen lichtwaarneming. Gwilliam et al. (2005) stelden dat PPCD bij Tsjechische patiënten gekenmerkt wordt door een hoog percentage secundaire glaucoom, aanwezig in 35% van de patiënten, en door hoornvliestransplantaties (29%), en merkten op dat de Frans-Canadese familie bestudeerd door Heon et al. (1995) ook een hoog percentage secundaire glaucoom en hoornvliestransplantaties vertoonde.

Yellore et al. (2007) onderzochten 29 leden van een grote 5-generatie Amerikaanse familie met PPCD en classificeerden 10 individuen als getroffen. De diagnose was gebaseerd op de aanwezigheid van 1 of meer karakteristieke corneale endotheliale veranderingen: geschulpte banden, geclusterde blaasjes met een omringende grijze halo, en/of geografische grijze troebelingen. Vier van de getroffen personen hadden een hoornvliestransplantatie ondergaan voor visueel significant hoornvliesoedeem, 1 van hen vertoonde ook PPCD-geassocieerde corectopia en iridocorneale adhesies, met secundair hoeksluitingsglaucoom in 1 oog en absoluut glaucoom in het andere. Histopathologisch onderzoek van de uitgesneden hoornvliesknoop, indien beschikbaar, bevestigde de diagnose. De andere 6 getroffen personen waren asymptomatisch, met klinische kenmerken variërend van enkele geïsoleerde endotheliale blaasjes tot dicht verspreide endotheliale blaasjes en banden geassocieerd met mild corneaal stromaal oedeem. Eén familielid, dat een geïsoleerde corneale endotheelopaciteit had die niet typisch was voor PPCD, werd aangeduid als iemand met een onbepaald fenotype. Geen van de familieleden vertoonde een van de karakteristieke klinische kenmerken van keratoconus (zie 148300).

Davidson et al. (2016) herstudeerden de Britse verwantschap die oorspronkelijk werd gerapporteerd door Pearce et al. (1969), nu bestaande uit 36 aangedane individuen over 7 generaties. Patiënten vertoonden typisch symptomen van epifora en fotofobie vanaf de geboorte, en corneale waas werd opgemerkt tegen de leeftijd van 1 jaar. Verhoogde intraoculaire druk of irisafwijkingen waren niet aanwezig voorafgaand aan hoornvliestransplantatie. Huidige gegevens van 16 patiënten toonden aan dat allen ten minste 1 hoornvliestransplantatie of keratoplastie hadden ondergaan, evenals operaties voor secundair glaucoom. Bovendien hadden 3 een keratoprothese, en 3 hadden een enucleatie van een oog ondergaan. Histologisch onderzoek van cornea’s over de volle dikte van 2 patiënten, in de leeftijd van 6 jaar en 11 jaar, toonde een dun en onregelmatig Descemet membraan, een verminderd aantal endotheelcellen, en ophoping van materiaal posterieur aan het Descemet membraan, consistent met milde retrocorneale fibrose. Davidson et al. (2016) bestudeerden ook meer dan 100 aangedane individuen uit 16 Tsjechische PPCD-stambomen uit de zuidwestelijke regio van Tsjechië, waaronder 2 families oorspronkelijk beschreven door Gwilliam et al. (2005) en 12 families gerapporteerd door Liskova et al. (2012). Getroffen leden van deze families presenteerden zich met onregelmatigheden van het anders gladde posterieure hoornvliesoppervlak en hadden vaak focale troebelingen en geografische laesies van abnormaal-ogende cellen. Het endotheel van het hoornvlies vertoonde af en toe multilayering. Microscopische visualisatie van de speculaire reflectie van de achterste corneale oppervlakte documenteerde verder abnormale endotheelcelmorfologie en onregelmatigheden van de achterste corneale oppervlakte. Een derde van de patiënten had keratoplastie ondergaan in ten minste 1 oog, en ongeveer 30%, inclusief sommigen die geen hoornvliestransplantatie hadden ondergaan, hadden secundaire glaucoom. In tegenstelling tot de Britse bloedlijn, had geen van de Tsjechische patiënten hoornvliesoedeem bij de geboorte; de vroegste manifestatie was bij twee 5-jarige kinderen, wat uitzonderlijk vroeg was voor het cohort. Van de 75 gegenotypeerde Tsjechische patiënten, hadden slechts 6 keratoplastie voor de leeftijd van 18 jaar. De ziekte was volledig penetrant zonder systemische associaties in de Britse bloedverwantschap of de Tsjechische families.

Heon et al. (1995) stelden dat het hoornvlies-endotheel normaal een enkele laag cellen is die hun mitotisch potentieel verliezen nadat de ontwikkeling is voltooid. Bij posterieure polymorfe corneale dystrofie is het endotheel echter vaak meerlagig en heeft het verschillende andere kenmerken van een epitheel, waaronder de aanwezigheid van desmosomen, tonofilamenten, en microvilli. Deze abnormale cellen behouden hun vermogen zich te delen, en breiden zich uit naar het trabeculaire gaaswerk om glaucoom te veroorzaken in tot 40% van de gevallen.

Jirsova et al. (2007) toonden aan dat het abnormale endotheel van PPCD-patiënten een mengsel van cytokeratines tot expressie bracht, waarbij KRT7 (148059) en KRT19 (148020) de overhand hadden. Wat de KRT-samenstelling betreft, vertoonde het afwijkende PPCD-endotheel kenmerken van zowel eenvoudig als squameus gelaagd epitheel met een proliferatief vermogen. Jirsova et al. (2007) suggereerden dat het brede spectrum van KRT expressie hoogstwaarschijnlijk niet indicatief was voor de transformatie van endotheelcellen naar een apart epitheliaal fenotype, maar meer waarschijnlijk een gewijzigde differentiatie van metaplastisch epitheel weerspiegelde.

Liskova et al. (2012) identificeerden 113 getroffen personen uit 19 Tsjechische families met PPCD, wat volgens hen de hoogste gerapporteerde prevalentie van PPCD wereldwijd was. In verhouding tot de bevolking heeft ten minste 1 op de 100.000 inwoners van Tsjechië PPCD. Vanwege de relatieve zeldzaamheid van de aandoening werd een founder effect vermoed (zie MAPPING).

In een grote familie met 21 leden met posterieure polymorfe dystrofie, eerder beschreven door Cibis e.a. (1977) en Krachmer (1985), toonden Heon e.a. (1995) een koppeling aan met short tandem repeat polymorphism (STRP) markers op 20q. De hoogste waargenomen lod-score was 5,54 bij theta = 0,0 met marker D20S45. Analyse van recombinatiegebeurtenissen bij 4 getroffen personen toonde aan dat het ziektegen binnen een interval van 30 cm tussen de markers D20S98 en D20S108 ligt.

In een grote familie met autosomaal dominante congenitale endotheliale corneale dystrofie, eerder gerapporteerd door Pearce et al. (1969) en Kirkness et al. (1987) en verondersteld een autosomaal dominante vorm van CHED te vertegenwoordigen (zie 217700), vonden Toma et al. (1995) een koppeling met markers op chromosoom 20. De hoogste waargenomen lod-score was 7,20 bij theta = 0,026 met marker D20S114. Meerpuntsanalyse gaf een maximale lod-score van 9,34 tussen D20S48 en D20S471. Toma et al. (1995) merkten op dat deze 2,7-cM regio binnen de 30-cM regio ligt waar het gen voor PPCD zich bevindt. Analyse van het bewijs voor de cytogenetische locatie van markers die gebruikt zijn bij de kartering van autosomaal dominante CHED en PPCD toonde aan dat beide loci in de pericentrische regio van chromosoom 20 liggen, d.w.z. 20p11.2-q11.2. De auteurs suggereerden dat PPCD en de autosomaal dominante vorm van CHED (de zogenaamde “CHED1”), allelisch zouden kunnen zijn; zie NOMENCLATUUR.

Aldave et al. (2013) bekeken de genetica van de corneale endotheliale dystrofieën. Nota nemend van de klinische, histopathologische en ultrastructurele overeenkomsten tussen getroffen personen uit de ‘CHED1’-familie (Pearce et al., 1969) die door Toma et al. (1995) in kaart werd gebracht op chromosoom 20, en de bevindingen bij PPCD1-patiënten die in kaart worden gebracht op een overlappend gebied van chromosoom 20, verklaarden Aldave et al. (2013) dat het het meest aannemelijk is dat de ‘CHED1’-familie daadwerkelijk PPCD1 heeft.

In een groot Brits bloedverwantschap met PPCD dat gemapt is op chromosoom 20p, dat oorspronkelijk werd gerapporteerd door Pearce et al. (1969), hebben Davidson et al. (2016) voerden whole-genome sequencing uit en identificeerden een heterozygote duplicatie binnen de promotor van het OVOL2-gen (616441.0001) die volledig segregeerde met ziekte in de familie en niet werd gevonden in 209 etnisch gematchte Britse controlemonsters. In 16 Tsjechische PPCD1 stambomen, waaronder 2 families oorspronkelijk beschreven door Gwilliam et al. (2005) en 12 families eerder onderzocht door Liskova et al. (2012), identificeerden Davidson et al. (2016) heterozygositeit voor een c.-370T-C mutatie binnen de OVOL2 promoter (616441.0002) die ook volledig segregeerde met ziekte en niet werd gevonden in controles. Screening van nog eens 8 Britse en Tsjechische proefpersonen met genetisch onopgeloste PPCD bracht nog eens 2 mutaties in de OVOL2 promoter aan het licht bij 2 Britse proefpersonen (616441.0003 en 616441.0004). Hoewel expressie van OVOL2 niet werd waargenomen in menselijk foetaal of volwassen hoornvlies endotheel, merkten Davidson et al. (2016) op dat de OVOL2 promotor regio bindingsplaatsen heeft voor meerdere transcriptiefactoren, en dat de meerderheid van deze transcriptiefactoren tot expressie komen in menselijke hoornvlies endotheelcellen. Functionele analyse in getransfecteerde HEK293-cellen toonde aan dat elk van de 4 mutanten de promotoractiviteit in vitro significant verhoogde. Bovendien verklaarden Davidson et al. (2016) dat OVOL2 een bekende directe repressor is van het PPCD3-geassocieerde ZEB1-gen, en suggereerden dat ontregeling van de OVOL2-ZEB1 feedback-lus waarschijnlijk relevant was voor het pathogenetische mechanisme in PPCD1.

Associaties in afwachting van bevestiging

Zie 605020.0002 voor bespreking van een mogelijke associatie tussen variatie in het VSX1 homeobox-gen en PPCD.

Uitsluitingsstudies

Met behulp van SSCP-analyse en directe sequencing in de grote familie met PPCD die door Heon et al. (1995) op chromosoom 20 in kaart was gebracht, sloten Heon et al. (2002) een mutatie in het VSX1-gen uit.

In 2 Tsjechische families met PPCD die in kaart zijn gebracht op chromosoom 20, sloten Gwilliam et al. (2005) het kandidaat-gen VSX1 uit en suggereerden dat VSX1 wellicht geen veel voorkomende oorzaak is van corneale endotheeldystrofieën.

In 2 families met PPCD op chromosoom 20 waarin mutatie in het VSX1 gen was uitgesloten, waarvan 1 de familie was die oorspronkelijk was bestudeerd door Heon et al. (1995), analyseerden Hosseini et al. (2008) 3 kandidaatgenen, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075), en SLC24A3 (609839), maar vonden geen mutaties.

In de probanden van 2 Tsjechische families met PPCD die door Gwilliam et al. (2005) in kaart was gebracht op chromosoom 20p11.2, hebben Liskova et al. (2012) het kandidaatgen ZNF133 gesequenced maar geen pathogene varianten gevonden. Bovendien bracht een dichte chromosoom 20 CGH-analyse bij 1 aangedaan individu geen microdeleties of duplicaties op 20p12.1-p11.23 aan het licht.