OMIM Entry – # 150800 – HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL CANCER; HLRCC

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij dit item gebruikt omdat multiple cutane en uteriene leiomyomatose met of zonder niercelcarcinoom, ook wel aangeduid als erfelijke leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC), wordt veroorzaakt door heterozygotie in het gen dat codeert voor fumaraathydratase (FH; 136850) op chromosoom 1q43.

Homozygote mutatie in het FH-gen veroorzaakt fumarase-deficiëntie (FMRD; 606812).

Hereditaire leiomyomatose en niercelkanker is een autosomaal dominant tumor predispositie syndroom dat wordt gekenmerkt door de variabele ontwikkeling van 3 tumoren: cutane piloleiomyomata die zich bij vrijwel alle patiënten ontwikkelen tegen de leeftijd van 40 jaar; leiomyomata (vleesbomen) van de baarmoeder, en zelden leiomyosarcomen, op een gemiddelde leeftijd van 30 jaar (range, 18 tot 52 jaar); en type 2 papillair niercelcarcinoom op een gemiddelde leeftijd van 46 jaar (range, 17 tot 75 jaar), die bij ongeveer 20% van de patiënten voorkomt. Type 2 papillair niercelcarcinoom is een pathologisch subtype dat wordt gekenmerkt door grote tumorcellen met eosinofiel cytoplasma en pseudostratiforme kernen; het vertoont een agressief klinisch beloop. Sommige patiënten met FH-mutaties kunnen een collecterend ductaal niercelcarcinoom ontwikkelen. Het belangrijkste aandachtspunt bij de behandeling van HLRCC is het voorkomen van ziekte en overlijden als gevolg van nierkanker (samenvatting door Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; en Lehtonen, 2011).

Voor een algemene bespreking van papillair niercelcarcinoom, zie RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) beschreven 3 Italiaanse half-eerste neven en nichten met multipele leiomyomata van de huid. Van de ouders en gemeenschappelijke grootouder was niet bekend dat zij waren aangedaan, maar alle kritische individuen werden niet onderzocht. De huidtumoren waren samengesteld uit gladde spiervezels en men dacht dat ze voortkwamen uit de erector pilorum spieren.

Rudner et al. (1964) beschreven een eeneiige tweeling met multipele cutane leiomyomata en een geschiedenis van hysterectomie voor uterus leiomyomata. Mezzadra (1965) beschreef 3 generaties van een Italiaanse familie met cutane leiomyomata geassocieerd met uteriene myomata. Reed et al. (1973) benadrukten ook de associatie van baarmoedermyomata. Engelke en Christophers (1979) maakten opmerkingen over de ongewoon vroege leeftijd van het ontstaan van baarmoeder myofibromen. Guillet et al. (1987) beschreven een niet-familiair geval van geassocieerde multipele cutane leiomyomen en uteriene fibromen.

Launonen et al. (2001) rapporteerden de klinische, histopathologische, en moleculaire kenmerken van een kankersyndroom met predispositie voor uteriene leiomyomen en papillair niercelcarcinoom. In de Finse familie die zij bestudeerden, hadden 11 leden baarmoeder leiomyomen en 2 leden hadden baarmoeder leiomyosarcoom. Zeven personen hadden een voorgeschiedenis van cutane knobbels, waarvan bij 2 werd bevestigd dat het om cutane leiomyomatose ging. De 4 gevallen van nierkanker kwamen voor bij jonge (33- tot 48-jarige) vrouwen en vertoonden een unieke natuurlijke geschiedenis. Al deze nierkankers vertoonden een uitgesproken papillaire histologie en presenteerden zich als unilaterale solitaire laesies die op het moment van de diagnose waren gemetastaseerd. Een tweede, kleinere familie werd ook bestudeerd.

In een 55-jarige man met HLRCC en een N64T mutatie in het FH gen (136850.0004), identificeerden Carvajal-Carmona et al. (2006) een Leydig celtumor van de testis. Zij suggereerden dat dit deel uitmaakte van het fenotypische spectrum van HLRCC.

In het kader van de studie van het Franse National Cancer Institute identificeerden Gardie et al. (2011) 44 families met genetisch-bevestigd HLRCC. Cutane leiomyomen kwamen voor in 37 (84,1%) van 44 families en in 102 (67,5%) van 151 getroffen leden. Leiomyomen van de baarmoeder kwamen voor in 32 families en in 76 (81,7%) van 93 getroffen vrouwelijke leden; niertumoren kwamen voor in 15 (34%) families en in 27 (17,9%) van 151 getroffen leden. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van niercelcarcinoom was 43 jaar (range, 28 tot 70 jaar). Twintig (74,1%) van 27 patiënten overleden aan metastatisch niercelcarcinoom. Vier patiënten hadden geïsoleerd type 2 papillair niercelcarcinoom, wat erop wijst dat dit een enige manifestatie van de aandoening kan zijn. Er was significante intrafamiliale variabiliteit.

In een retrospectieve studie analyseerden Smit et al. (2011) 14 families uit Nederland met genetisch-bevestigd HLRCC. Er was intrafamiliale variabiliteit, maar alle families hadden ten minste 1 lid met multipele cutane piloleiomyomen, die zich manifesteerden tussen het tweede en vierde decennium van het leven. Deze huidlaesies hadden de neiging om in de loop van de tijd in omvang en aantal toe te nemen, en ongeveer 75% van de patiënten meldde pijn of jeuk. Baarmoederleiomyomen traden op bij 17 van de 21 mutatiedragers, waarbij de meeste (86%) voorkwamen voor de leeftijd van 40 jaar. Niercelkanker kwam voor bij 1 lid van 2 niet-verwante families: 1 patiënte had papillair niercelcarcinoom type 2 op de leeftijd van 30 jaar, en de andere had een Wilms tumor op de leeftijd van 2 jaar, hoewel het onduidelijk was of dit gerelateerd was. Een patiënt uit een derde familie was naar verluidt op 21-jarige leeftijd overleden aan uitgezaaide nierkanker. Drie mutatiedragers hadden andere maligniteiten: 2 met basaalcelcarcinoom en 1 met leukemie. Eén patiënt had een incidenteel adrenaal adenoom.

Op basis van een Italiaanse familie met multipele leiomyomata van de huid, suggereerden Kloepfer et al. (1958) autosomaal dominante overerving met verminderde penetrantie. Dominante overerving met onvolledige penetrantie werd ondersteund door de stamboom van Mezzadra (1965), die cutane leiomyomata geassocieerd met uterus myomata beschreef in 3 generaties van een Italiaanse familie.

Weilbaecher (1967) observeerde een Zweedse familie met 5 getroffen leden in 3 generaties en een overdracht van man op man.

Autosomaal dominante huidaandoeningen manifesteren zich soms in een mozaïekvorm, waarbij het lichaam in een lineaire, vlekkerige of anderszins omcirkelde opstelling betrokken is. Dergelijke gevallen kunnen worden verklaard door een vroege postzygotische mutatie. De segmentale laesies vertonen meestal dezelfde ernst als die van de corresponderende niet-mozaïek aandoening, door Happle (1997) aangeduid als type 1 segmentale betrokkenheid. Soms echter, is de intensiteit van de betrokkenheid die in het omcirkelde gebied wordt waargenomen veel meer uitgesproken. Happle (1997) suggereerde dat dit fenomeen verklaard kan worden door het verlies van heterozygositeit (LOH) op dezelfde locus die de minder ernstige, diffuse betrokkenheid veroorzaakte. Happle (1997) wees op cutane leiomyomatose als een autosomaal dominante aandoening waarbij sporadische gevallen van segmentale leiomyomatose door vele auteurs waren gerapporteerd. Hij verwees naar deze betrokkenheid als type 1. Hij wees op verschillende families met cutane leiomyomatose waarin ernstige segmentale leiomyomatose werd gesuperponeerd, wat een bewijs was van type 2 betrokkenheid. Sporadische gevallen die zowel ernstige segmentale als gewone gedissemineerde laesies vertonen, kunnen het best worden uitgelegd als voorbeelden van type 2 betrokkenheid.

Het overdrachtspatroon van baarmoeder leiomyomen en niercelkanker in de families bestudeerd door Launonen et al. (2001) was consistent met autosomaal dominante overerving.

Smit et al. (2011) stelden criteria voor de klinische diagnose van HLRCC voor. Het belangrijkste criterium is multipele cutane piloleiomyomen; minder belangrijke criteria zijn ernstig symptomatische vroeg ontstane uterus leiomyomen, type 2 papillair niercarcinoom voor de leeftijd van 40 jaar, en een eerstegraads familielid dat aan 1 van deze criteria voldoet.

Kiuru et al. (2001) concludeerden dat familiaire cutane leiomyomatose een 2-hit aandoening is geassocieerd met niercelcarcinoom met karakteristieke histopathologie.

Pithukpakorn et al. (2006) onderzochten de enzymactiviteit van FH in de gehele cel en in cytosolische en mitochondriale fracties in 50 lymfoblastoïde en 16 fibroblastcellijnen, waaronder cellijnen van individuen met HLRCC met 16 verschillende mutaties. In cellen van personen met HLRCC werd een lagere enzymactiviteit van FH waargenomen dan in cellen van normale controles. De enzymactiviteit in lymfoblastoïde cellijnen van 3 individuen met mutaties in R190 was niet significant verschillend van individuen met andere missense mutaties. Cellijnen van andere erfelijke nierkankersyndromen vertoonden FH-enzymniveaus die niet significant verschilden van die van controle cellijnen.

Alam et al. (2001) voerden een genoombrede screening uit van 11 families met deze aandoening en vonden een linkage aan 1q42.3-q43 (maximale multipoint lod score van 5.40). Door middel van haplotype constructie en analyse van recombinaties, verfijnden zij het minimale interval dat de locus bevat, die zij MCUL1 (multiple cutaneous and uterine leiomyomata) noemden, tot een regio van ongeveer 14 cM, geflankeerd door de markers D1S517 en D1S2842. Allelic loss studies van tumoren gaven aan dat MCUL1 als tumoronderdrukker zou kunnen werken. Alam et al. (2001) suggereerden dat het MCUL1-gen laag-penetrerende varianten kan bevatten die predisponeren voor de gewone vorm van uterusmyomen en/of een somatische mutatie kan ondergaan in sporadische leiomyomata.

Met behulp van genetische markeranalyse brachten Launonen et al. (2001) het gen voor erfelijke vatbaarheid voor baarmoeder leiomyomen en niercelkanker, dat zij HLRCC noemden, in kaart op 1q42-q44. Zij suggereerden dat het HLRCC gen waarschijnlijk een tumor suppressor is.

In aansluiting op het bewijs dat zowel multipele leiomyomen als het leiomyomatose/niercelkankersyndroom zich op chromosoom 1q42.3-q43 bevinden, identificeerden Tomlinson et al. (2002) 15 verschillende heterozygote kiembaanmutaties in het FH-gen (zie bv, 136850.0003-136850.0006) in 25 families met de aandoening. Zes families uit het V.K. hadden dezelfde mutatie (N64T; 136850.0004). De activiteit van dit enzym van de tricarbonzuurcyclus was verlaagd in lymfoblastoïde cellen van personen met leiomyomatose. Het enzym werkt als een tumoronderdrukker in familiaire leiomyomata, en de gemeten activiteit was zeer laag of afwezig in tumoren van personen met leiomyomatose, consistent met een Knudson 2-hit hypothese. De resultaten gaven aanwijzingen voor de pathogenese van fibromen en benadrukten het belang van mutaties van huishoudelijke en mitochondriale eiwitten in de pathogenese van veel voorkomende soorten tumoren.

Wei et al. (2006) identificeerden 14 heterozygote mutaties in het FH-gen, waaronder 9 nieuwe mutaties, in getroffen leden van 13 families met HLRCC en 8 families met multipele cutane en uteriene leiomyomata. Vier niet-verwante families hadden de R58X mutatie (136850.0003), en 5 niet-verwante families hadden de R190H mutatie (136850.0007). Cutane leiomyomata waren aanwezig in 16 (76%) van 21 families, variërend van mild tot ernstig. Alle 22 vrouwelijke mutatiedraagsters uit 16 families hadden baarmoederfibromen. Niertumoren kwamen voor in 13 (62%) van 21 families. Er werden geen genotype/fenotype correlaties vastgesteld.

In het kader van de studie van het Franse National Cancer Institute, identificeerden Gardie et al. (2011) 32 verschillende heterozygote kiembaanmutaties in het FH-gen, waaronder 21 nieuwe mutaties, in 40 (71,4%) van 56 families met bewezen HLRCC. Bovendien werden FH-mutaties gevonden in 4 (17,4%) van 23 probanden met geïsoleerd type 2 papillair niercelcarcinoom, waaronder 2 patiënten zonder familieanamnese. In vitro functionele expressiestudies toonden aan dat alle mutaties een afname van ongeveer 50% in de enzymactiviteit van FH veroorzaakten. Bovendien waren er 5 asymptomatische mutatiedragers in 3 families, wat wijst op onvolledige penetrantie. De bevindingen wezen erop dat niercelcarcinoom de enige manifestatie van deze aandoening kan zijn. Er werden geen genotype/fenotype correlaties vastgesteld.

Shuch et al. (2020) analyseerden beschikbare sequencing datasets om de dragerschapsfrequentie van FH mutaties te schatten en een levenslange penetrantie van HLRCC nierkanker risico te bepalen. Door het analyseren van FH-sequencinggegevens in de 1000 Genomes Project (1000GP) en ExAC databases, genereerden Shuch et al. (2020) 3 risiconiveaus voor varianten gegenereerd op basis van de waarschijnlijkheid van schadelijke gevolgen: variant tier 1 (VT1), met inbegrip van ‘pathogene’ en ‘waarschijnlijk pathogene’ mutaties gerapporteerd in ClinVar; variant tier 2 (VT2), met inbegrip van verlies van functie mutaties (voortijdige stopcodons en stop loss en start loss varianten); en variant tier 3 (VT3), met inbegrip van alle missense mutaties die waarschijnlijk functionele gevolgen zullen hebben. ExAC bevatte 11 FH-mutaties geclassificeerd onder VT1, met een totale dragerschapsfrequentie van 0,000744, en geen daarvan werd geïdentificeerd in 1000GP. De frequentie van VT1+VT2 FH-wijzigingen in ExAC was 0,00111 en in 1000GP was 0,0008. De frequentie van VT1+VT2+VT3 FH-wijzigingen was 0,00254 in ExAC en 0,00120 in 1000GP. Shuch et al. (2020) maakten vervolgens een schatting van het jaarlijkse aantal gevallen van niercelkanker dat werd toegeschreven aan HLRCC (HLRCC/RCC) op basis van 3 verschillende cohorten, en de schattingen varieerden van 0,4% tot 1,41% van de RCC-gevallen. Dit leverde een jaarlijkse incidentie van HLRCC/RCC op van 202 tot 703 gevallen/jaar in de Verenigde Staten. Op basis van deze schattingen van het jaarlijkse aantal HLRCC/RCC gevallen en de frequentie van VT1+VT2 varianten, varieerde een levenslange penetrantie van RCC in FH mutatiedragers van 3,9 tot 12,8% op basis van gegevens van ExAC en van 5,3 tot 17,3% op basis van gegevens van 1000GP.

Fryns et al. (1985) beschreven een ernstig verstandelijk gehandicapte vrouw met 9p trisomie/18pter monosomie. De patiënte werd geacht fenotypische kenmerken te hebben die typisch zijn voor 9p trisomie (Rethore et al., 1970), maar zij had ook meerdere cutane leiomyomata, waarvan sommige nodulair waren, sommige lineair, en allemaal leken ze nogal op keloïden. De auteurs vroegen zich af of dit nog een voorbeeld was van een specifieke chromosomale deletie (18pter) in een dominant overervende meervoudige tumor, zoals retinoblastoma en nefroblastoma.