TEXT
Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat het een contiguous gene duplication syndrome vertegenwoordigt (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
Recurrente microdeleties en microduplicaties van ongeveer 555 kb op chromosoom 16p11.2 geven gevoeligheid voor autismespectrumstoornis (ASS) in tot 1% van de ASS-patiënten (samenvatting door Fernandez et al, 2010).
Voor een bespreking van de klinische kenmerken en cytogenetica van de reciproke 16p11.2 deletie, zie 611913.
Voor een overzicht van andere fenotypen geassocieerd met variatie in de pericentrische regio van chromosoom 16, zie 611913.
Voor een bespreking van genetische heterogeniteit van autisme, zie 209850.
Klinische kenmerken
Shinawi et al. (2010) identificeerden 27 individuen met een 16p11.2 deletie en 18 met een 16p11.2 duplicatie, goed voor 0,6% van 7.400 monsters die werden ingestuurd voor testen, meestal voor ontwikkelingsachterstand en mentale retardatie. Tien patiënten met duplicaties werden in detail onderzocht. Onder 5 families met duplicaties, waren 3 duplicaties de novo en 2 waren overgeërfd, 1 van een licht dysmorfe en microcephale moeder en de andere van een cognitief gestoorde en microcephale moeder. Deleties of duplicaties binnen deze regio werden niet waargenomen in 194 normale ouderlijke monsters. Hoewel geen van beide groepen een duidelijk klinisch herkenbaar syndroom vormde, waren er toch enkele gemeenschappelijke fenotypische kenmerken. Alle probanden vertoonden spraak/taal achterstand en cognitieve stoornissen. Die met duplicaties waren meer grof dysmorf vergeleken met de deletie gevallen, maar er was geen herkenbaar patroon behalve microcefalie. Slechts 3 van de 16 patiënten met de 16p11.2 deletie voldeden aan de criteria voor autisme, en slechts 2 met duplicaties hadden autistische kenmerken. Patiënten uit beide groepen hadden echter een verhoogde incidentie van andere gedragsproblemen, meestal attention-deficit hyperactivity disorder. Alle deleties en duplicaties bleken recurrent en wederkerig te zijn, met een minimale grootte van 579 kb. Breakpoint analyse identificeerde 2 grote families van low copy repeat (LCR) regio’s, respectievelijk 147 kb en 72 kb herhalingen, die bijdroegen aan de genomische complexiteit in deze regio. Shinawi et al. (2010) benadrukten de onvolledige penetrantie en variabele expressiviteit van klinische bevindingen bij patiënten met deze genomische afwijkingen.
Fernandez et al. (2010) rapporteerden 5 autistische probanden met copy number variation (CNV) op 16p11.2, waaronder 3 met deleties en 2 met duplicaties, en 1 proband met duplicatie en ontwikkelingsachterstand en autistisch-achtige kenmerken. Proband 4 in het rapport, met een de novo duplicatie, had autisme, epilepsie, congenitale diafragmatische hernia, hypertelorisme, gladde philtrum, kleine oren, lange slanke vingers en tenen, en verminderde lengte en gewicht. Proband 5 was een 13-jarig meisje met een erfelijke duplicatie die ook aanwezig was bij haar niet getroffen moeder en zus. De laatste proband was een 26-maanden-oud meisje met autistisch-achtige trekken en een ontwikkelingsachterstand die de duplicatie had geërfd van haar vader, die een bipolaire stoornis had. Het kind had frontale bossing met een terugwijkende haarlijn, hypoplastische supraorbitale kammen, spaarzame wenkbrauwen en wimpers, diepliggende ogen, glad filtrum, dunne bovenlip, en een vlak gezichtsprofiel. Fernandez et al. (2010) merkten de uitgebreide fenotypische variabiliteit bij deze patiënten op, aangezien sommige deletie-positieve ASS probands minder ernstige fenotypen hadden als deletie-negatieve ASS broers en zussen. Vergeleken met de microduplicaties, waren de microdeleties vaker penetrant en geassocieerd met niet-specifieke major of minor dysmorfie. De resultaten wezen ook op onvolledige penetrantie en ondersteunden het concept dat geslachtsverschil een relatief voordeel biedt bij de bescherming van vrouwen tegen de ontwikkeling van ASS, zelfs wanneer een zeldzame CNV aanwezig is.
Schaaf et al. (2011) rapporteerden 2 niet-verwante jongens met heterozygote deleties van 16p11.2 en een derde jongen met een duplicatie van deze regio. De duplicatiepatiënt had autisme, academische tekorten, milde mentale retardatie, attention deficit-hyperactivity disorder, angst en gedragsproblemen. De patiënt met de duplicatie, die een prominent neuro-gedragsfenotype had, erfde de duplicatie van zijn moeder, die een angststoornis had; de moederlijke kant van de familie had een sterke geschiedenis van variabele psychiatrische stoornissen. De minimale grootte van de herschikking in alle 3 de patiënten was 579 kb.
Barnby et al. (2005) presenteerden bewijs voor een autisme-gevoeligheids-locus op chromosoom 16p.
Cytogenetica
Als onderdeel van een genoomwijde associatiestudie van families uit de Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) hebben Weiss et al. (2008) gezocht naar recurrente kopienummervariaties in de genotypegegevens van 751 multiplexfamilies met autisme. Vijf kinderen uit 4 niet-verwante AGRE families droegen de novo deleties. Eén paar broers en zussen die geen monozygote tweeling waren, droegen dezelfde de novo deletie. Wederzijdse duplicatie van dezelfde regio werd waargenomen in 3 AGRE families; in 2 van deze families was de duplicatie overgeërfd, doorgegeven van een ouder aan beide getroffen nakomelingen in één familie, en van een andere ouder aan alle 4 getroffen zonen. Specifieke recurrente de novo gebeurtenissen werden verder geëvalueerd in gegevens van het Children’s Hospital Boston en in een groot bevolkingsonderzoek in IJsland. Deze analyses identificeerden een nieuwe, recurrente 593-kb deletie en wederkerige duplicatie op chromosoom 16p11.2 die een aanzienlijke gevoeligheid voor autisme met zich meebracht en verantwoordelijk bleek voor ongeveer 1% van de gevallen. Er werden geen andere regio’s met vergelijkbare aggregaties van grote de novo mutaties geïdentificeerd.
Eichler en Zimmerman (2008) bespraken verder de hotspot van genomische instabiliteit op chromosoom 16p11.2 geassocieerd met autisme. Interspersed duplicatieblokken in deze regio bevorderen ongelijke crossing-over tijdens meiose. Er worden gameten geproduceerd die ofwel geen of een dubbele dosis van het kritieke interval dragen. Dosage-gevoelige verschillen van genen in het kritieke interval verhogen waarschijnlijk de gevoeligheid voor de stoornis. Eichler en Zimmerman (2008) stelden dat meer dan 25 genen of transcripten zich in het kritieke interval bevinden.
Met behulp van hoge-resolutie microarray analyse vonden Marshall et al. (2008) 277 onevenwichtige kopienummervariaties, waaronder deletie, duplicatie, translocatie, en inversie, in 189 (44%) van 427 families met autismespectrumstoornis. Deze specifieke veranderingen waren niet aanwezig in een totaal van ongeveer 1.600 controles, hoewel controle individuen ook veel CNV droegen. Hoewel de meeste varianten bij de patiënten overgeërfd waren, hadden 27 gevallen de novo veranderingen, en 3 (11%) van deze individuen hadden 2 of meer veranderingen. Marshall et al. (2008) ontdekten 13 loci met recurrente of overlappende CNV in niet-verwante gevallen. Van belang is dat CNV op chromosoom 16p11.2 werd geïdentificeerd in 4 (1%) van 427 families en geen van 1.652 controles (p = 0,002). Het 16p11.2 CNV gebied vertoonde kenmerken van een genomische stoornis, waaronder het geflankeerd worden door een paar segmentale duplicaties met meer dan 99% identiteit, die waarschijnlijk de deletie/duplicatie gebeurtenissen mediëren door niet-allelische homologe recombinatie.
Om grote copy number varianten te onderzoeken die segregeren bij zeldzame frequenties (0,1 tot 1,0%) in de algemene bevolking als kandidaat neurologische ziekte loci, vergeleken Itsara et al. (2009) grote CNVs gevonden in hun studie van 2.500 individuen met gepubliceerde gegevens van getroffen individuen in 9 genoombrede studies van schizofrenie, autisme, en mentale retardatie. Zij vonden bewijs voor de associatie van CNV op chromosoom 16p11.2 met autisme en schizofrenie (CNV deletie P = 0.186; CNV duplicatie P = 0.100; locus P = 0.039). Zij identificeerden 18 CNV’s, hetzij deleties of duplicaties, in deze regio; 14 van deze waren ziekte-geassocieerd.
Glessner e.a. (2009) voerden SNP-analyses uit van kandidaat-genregio’s bij 859 patiënten van Europese afkomst met autismespectrumstoornis en 1.409 controles. Zij observeerden een vergelijkbare frequentie voor deleties en duplicaties van de 16p11.2 locus bij patiënten in vergelijking met controles (ongeveer 0,3%). Bovendien segregeerden de CNVs op de 16p11.2 locus niet naar alle gevallen in 3 getroffen families, en ze werden ook doorgegeven aan niet getroffen broers en zussen, wat suggereert dat de CNVs op de 16p11.2 locus mogelijk niet voldoende zijn om causale varianten in autismespectrumstoornis te zijn.
Levy et al. (2011) bestudeerden 887 families uit de Simons Simplex Collection van relatief hoog functionerende ASS-families. Zij identificeerden 75 de novo CNVs in 68 probands (ongeveer 8% van de probands). Slechts enkele waren recurrent. Variatie op de 16p11.2 locus werd gedetecteerd in meer dan 1% van de patiënten (10 van 858), met deleties in 6 en duplicaties in 4. Bovendien werd de duplicatie op 7q11.2 van het Williams syndroom regio (609757) ook gezien als een recurrente CNV.
Sanders et al. (2011) onderzochten 1.124 ASD simplex families uit de Simons Simplex Collectie. Elk van de families bestond uit een enkele proband, niet aangedane ouders, en in de meeste families een niet aangedaan broertje of zusje. Sanders e.a. (2011) suggereerden dat er 130 tot 234 ASD-gerelateerde CNV-regio’s in het menselijke genoom zijn en presenteerden overtuigend bewijs, gebaseerd op cumulatieve gegevens, voor associatie van zeldzame de novo gebeurtenissen op 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (zie 608636), 16p11.2, en neurexin-1 (600565). Sanders e.a. (2011) vonden dat probands met een 16p11.2 of 7q11.23 de novo CNV niet te onderscheiden waren van de grotere ASS-groep wat betreft IQ, ASS-ernst, of categorale autismediagnose. Zij vonden echter wel een relatie tussen lichaamsgewicht en 16p11.2 deleties en duplicaties. Wanneer kopiegetal werd behandeld als een ordinale variabele, nam BMI af naarmate 16p11.2 kopiegetal toenam (P = 0,02).
Sahoo e.a. (2011) analyseerden 38.779 personen die naar het diagnostisch laboratorium waren verwezen voor microarray-testen op de aanwezigheid van copy number-varianten die 20 vermeende schizofrenie-gevoeligheidsloci omvatten. Zij analyseerden ook de indicaties voor onderzoek voor individuen met kopieën aantal varianten die overlappen met die gevonden in 6 individuen die doorverwezen werden voor schizofrenie. Na het uitsluiten van grotere winsten of verliezen die bijkomende genen omvatten buiten de kandidaat-loci (bv. winsten/verliezen van de hele arm), identificeerden Sahoo et al. (2011) 1.113 individuen met kopiegetalvarianten die schizofrenie-gevoeligheidsloci omvatten en 37 individuen met kopiegetalvarianten die de varianten overlapten die aanwezig waren in de 6 individuen die doorverwezen werden voor schizofrenie. Hiervan hadden er 1.035 een copy number variant van 1 van de 6 recurrente loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458), en 22q11.2 (192430, 608363). De indicaties voor onderzoek voor deze 1.150 personen waren divers en omvatten ontwikkelingsachterstand, verstandelijke handicap, autisme spectrum, en meervoudige aangeboren afwijkingen. De 16p.11.2 microduplicatie werd gezien bij 59 individuen; 6 waren de novo, 11 van maternale overerving, 6 van vaderlijke overerving, en 36 van onbekende overerving; de gemiddelde leeftijd bij diagnose was 9,1 jaar, met een leeftijdsbereik van 0,7 tot 25,3 jaar. Deze microduplicatie werd gezien in 59 van 23.250 gevallen verwezen naar Sahoo et al. (2011) voor een frequentie van 0,25%. Het werd gezien in 1 van 5.674 controles gerapporteerd door Itsara et al. (2009), P = 0,0008. De frequentie in de schizofreniepopulatie vergeleken met de controlepopulatie gerapporteerd door McCarthy et al. (2009) was hetzelfde, maar de frequentie was 0,46 in de populatie met een neurodevelopmenteel tekort vergeleken met 0,02 in de controlepopulatie gerapporteerd door McCarthy et al. (2009). Sahoo et al. (2011) concludeerden dat de resultaten van hun studie, de grootste genotype-eerste analyse van schizofrenie vatbaarheidsloci tot dan toe, suggereerden dat de fenotypische effecten van kopiegetalvarianten geassocieerd met schizofrenie pleiotroop zijn en impliceerden het bestaan van gedeelde biologische paden tussen meerdere neurologische ontwikkelingsaandoeningen.
Kaminsky et al. (2011) voerden een grote CNV case-control studie uit met 15.749 International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) gevallen met verstandelijke en ontwikkelingsstoornissen en 10.118 gepubliceerde controles, waarbij hun analyse zich richtte op recurrente deleties en duplicaties waarbij 14 CNV-regio’s betrokken waren. De 16p11.2 deletie werd waargenomen in 67 gevallen en de wederkerige duplicatie in 39 gevallen in het ISCA-cohort, wat een frequentie geeft van respectievelijk 1 op 235 en 1 op 404.
Girirajan et al. (2012) analyseerden de genomen van 2.312 kinderen waarvan bekend is dat ze een kopiegetalvariant dragen die geassocieerd is met verstandelijke beperkingen en aangeboren afwijkingen, met behulp van array comparative genomic hybridization. Onder de getroffen kinderen was 10,1% drager van een tweede grote kopiegetalvariant naast de primaire genetische laesie. Girirajan et al. (2012) identificeerden 7 genomische aandoeningen, elk gedefinieerd door een specifieke kopiegetalvariant, waarbij de getroffen kinderen meer kans hadden om meerdere kopiegetalvarianten te dragen dan controles. Deze omvatten de 16p12.1 deletie (136570), de 16p11.2 duplicatie, en de 15q11.2 deletie (608636). Zij ontdekten dat syndromale stoornissen konden worden onderscheiden van stoornissen met extreme fenotypische heterogeniteit op basis van het totale aantal kopieën getal varianten en of de varianten geërfd of de novo zijn. Kinderen die 2 grote kopienummervarianten van onbekende klinische betekenis droegen, hadden 8 keer zoveel kans op ontwikkelingsachterstand als controles (odds ratio, 8.16; 95% betrouwbaarheidsinterval, 5.33 tot 13.07; P = 2.11 x 10(-38)). Bij de getroffen kinderen hadden overgeërfde kopiegetalvarianten de neiging om samen voor te komen met een tweede-site grote kopiegetalvariant (Spearman correlatiecoëfficiënt, 0,66; P minder dan 0,001). Jongens hadden meer kans dan meisjes op stoornissen van fenotypische heterogeniteit (P minder dan 0,001), en moeders hadden meer kans dan vaders om second-site copy number varianten door te geven aan hun nakomelingen (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) concludeerden dat meervoudige, grote kopiegetalvarianten, waaronder varianten van onbekende pathogene betekenis, samen een ernstige klinische presentatie tot gevolg hebben, en dat secundaire kopiegetalvarianten bij voorkeur worden overgedragen door dragers van moederskant.
Associatie van de 16p11.2 duplicatie met ondergewicht
Jacquemont et al. (2011) toonden aan dat de 16p11.2 593-kb duplicatie geassocieerd is met ondergewicht. De auteurs identificeerden 138 duplicatiedragers, waaronder 132 nieuwe gevallen en 108 niet-verwante dragers, van personen die klinisch werden doorverwezen voor ontwikkelingsstoornissen, verstandelijke handicaps of psychiatrische stoornissen, of die werden gerekruteerd uit cohorten op bevolkingsniveau. De dragers vertoonden een significant verlaagd postnataal gewicht en BMI. De helft van de jongens jonger dan 5 jaar had ondergewicht met een waarschijnlijke diagnose van “failure to thrive”, terwijl volwassen duplicatiedragers een 8,3-voudig verhoogd risico hadden op klinisch ondergewicht. Jacquemont et al. (2011) observeerden een trend naar verhoogde ernst bij mannen, evenals een depletie van mannelijke dragers onder de niet-medisch vastgestelde gevallen. Deze kenmerken werden geassocieerd met een ongewoon hoge frequentie van selectief en restrictief eetgedrag en een significante vermindering van de hoofdomtrek. Elk van de waargenomen fenotypes is het omgekeerde van een fenotype dat gerapporteerd werd bij dragers van deleties op deze locus. De fenotypes correleerden met veranderingen in transcriptniveaus voor genen die zich binnen de duplicatie bevinden, maar niet in flankerende regio’s. De auteurs concludeerden dat de wederkerige impact van deze 16p11.2 kopiegetalvarianten erop wijst dat ernstige obesitas en ondergewicht spiegelbeeldige etiologieën zouden kunnen hebben, mogelijk door contrasterende effecten op de energiebalans. De 16p11.2 duplicatie werd geïdentificeerd met een frequentie van 0,23% (95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 0,18-0,29) binnen een cohort van patiënten met neurologische ontwikkelingsstoornissen. De frequentie was 0,37% (95% CI, 0,01-0,73) onder patiënten met een familiegeschiedenis van psychiatrische symptomen bij volwassenen. Het werd in geen enkel cohort van obese patiënten geïdentificeerd en er werd een frequentie van 0,05% (95% CI, 0,03-0,07) op bevolkingsniveau vastgesteld met gebruikmaking van Finse, Zwitserse, Estse, IJslandse en Duitse cohorten, en een pediatrisch gezinsonderzoek.
Diermodel
Golzio et al. (2012) ontleedden een regio van het 16p11.2 chromosoom, dat 29 genen omvat, die vatbaarheid voor neurocognitieve defecten oplevert wanneer het wordt verwijderd of gedupliceerd. Overexpressie van elk menselijk transcript in zebravisembryo’s identificeerde KCTD13 (608947) als de enige boodschap die in staat is om het microcefalie fenotype geassocieerd met de 16p11.2 duplicatie te induceren, terwijl onderdrukking van dezelfde locus het macrocefale fenotype geassocieerd met de deletie opleverde, wat de spiegelfenotypen van de mens weergeeft. Analyses van zebravis- en muisembryo’s suggereerden dat microcefalie veroorzaakt wordt door verminderde proliferatie van neuronale progenitors met gelijktijdige toename van apoptose in de zich ontwikkelende hersenen, terwijl macrocefalie ontstaat door verhoogde proliferatie en geen veranderingen in apoptose. Een rol voor KCTD13 doseringsveranderingen was consistent met autisme in zowel een familie met een gereduceerde 16p11.2 deletie (Crepel et al., 2011) als een persoon gerapporteerd door Golzio et al. (2012) met een complexe 16p11.2 herschikking waarbij de novo structurele wijziging van KCTD13 betrokken was. Golzio et al. (2012) concludeerden dat hun gegevens suggereerden dat KCTD13 een belangrijke drijvende kracht is voor de neurologische fenotypes geassocieerd met de 16p11.2 CNV, het idee versterkte dat één of een klein aantal transcripten binnen een CNV klinische fenotypes kunnen onderbouwen, en een efficiënte route bood voor het identificeren van dosage-gevoelige loci.