CNS Pain Modulation Definition
De centrale modulatie van pijnperceptie is het resultaat van elektrische of farmacologische stimulatie van bepaalde regio’s van de middenhersenen. Dit pijnstillende effect ontstaat door activering van aflopende pijnmodulerende banen die via de medulla naar neuronen in de dorsale hoorn projecteren die de opgaande informatie in het nociceptieve systeem controleren. De belangrijkste hersenstamgebieden die dit effect teweegbrengen bevinden zich in slecht gedefinieerde kernen in de periaqueductale grijze stof en de rostrale medulla.90 Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, 2nd edition. 2001. p1
Gate control theory of pain
In een baanbrekend artikel (1965) stelden Patrick Wall en Ronald Melzack de gate control theory of pain (GCT) voor. Sindsdien heeft deze theorie zich bewezen als een krachtig instrument voor het sturen van pijnonderzoek. GCT stelt voor dat nociceptieve en niet-nociceptieve signalen worden samengevat in het ruggenmerg en suggereert dat grote zenuwen niet-nociceptieve informatie geleiden en dat kleinere vezels nociceptieve informatie geleiden. Als de nociceptieve signalen groter zijn dan de niet-nociceptieve signalen, wordt een pijnsignaal doorgegeven. Wall en Melzack stelden ook voor dat descenderende afferente vezels pijnsignalen in het ruggenmerg zouden kunnen moduleren.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS vol 8, issue 6, 11 mei 2015, p848.
Impliciet in de Gate Control Hypothesis is het idee dat pijn wordt opgeroepen wanneer hersenactiviteit een bepaald niveau bereikt als gevolg van zintuiglijke en/of centrale inputs. Melzack heeft dit idee uitgebreid tot het Neuromatrix concept dat voor pijn een neuraal netwerk is met somatosensorische, limbische en cognitieve componenten. Zoals in het Gate model, wordt de output of “neurosignatuur” van de neuromatrix die de pijnlijkheid van een zintuiglijke input bepaalt, gemoduleerd door zintuiglijke input en verschilt in verschillende individuen volgens genotype en ervaringsvariabelen. De pijnervaring is dus niet uniek en kan verschillen naargelang het individu en het letsel. Een andere voorspelling van de Gate Control Hypothese was dat het selectief versterken van de input in grote vezels de Gate zou sluiten door de activiteit in T-cellen te verminderen; dit zou alle aanhoudende pijn verminderen.92Mendell LM. Constructing and Deconstructing the Gate Theory of Pain. Pain. 2014. p6
Descending pain modulation
Brainstem modulatory systems play a major role in pain facilitation.93Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurowetenschappen. p319. Inhibitoire invloeden afkomstig van de hersenen die afdalen in het ruggenmerg om spinale reflexen te moduleren. De PAG ontvangt projecties van een aantal hersengebieden, waaronder de amygdala, frontale en insulaire cortex, en hypothalamus, en werkt samen met de rostrale ventromediale medulla (RVM) om een descenderend pijnmodulerend systeem te verschaffen. Naast directe neurale verbindingen komen in de hypofyse gesynthetiseerde endorfines vrij in de liquor cerebrospinalis en het bloed, waar zij een remmend effect kunnen uitoefenen op verschillende centra, waaronder de PAG. Afnemende remming kan worden geactiveerd door externe factoren zoals stress (stressgeïnduceerde analgesie) en schadelijke input (diffuse schadelijke remmende controles), of kan worden geïnduceerd door perifere of centrale zenuwstimulatie.94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Grondslagen van Anesthesie. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Anatomisch, elektrofysiologisch en farmacologisch bewijs heeft aangetoond dat stimulatie van de rostroventromediale medulla (RVM) nociceptieve en niet-nociceptieve input kan remmen en/of vergemakkelijken in aflopende modulatie van nociceptie, inclusief die opgewekt door periaqueductale gray (PAG) stimulatie.95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
Aan en uit cellen in de RVM reageren op manipulaties van de periaqueductale grijze PAG om gedragsmatige analgesie te produceren door het uitoefenen van een netto remmend effect op nociceptie.96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Central nervous system mechanisms of pain modulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 130.
Opioïde receptoren zijn verspreid over het pijn-modulerende circuit en oefenen een modulerend effect uit op nociceptieve input.97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Grondslagen van Anesthesie. 2nd ed. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Het vrijkomen van endogene opioide liganden op plaatsen in de rug kan een pijnstillend effect veroorzaken. Deze stoffen werken gedeeltelijk door het verminderen van de afgifte van zenders uit de dorsale hoorn terminals van primaire afferente nociceptoren. Zij leiden ook tot postsynaptische remming van centrale neuronen die door schadelijke stimulatie worden geactiveerd. Zowel (μ) mu als (δ) delta opioïde receptor agonisten blokkeren de afgifte van excitatoire aminozuren door primaire afferenten. Endogene opioïden dragen ook bij tot pijnmodulatie door remming van de afgifte van neuropeptiden door primaire afferenten.98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Central nervous system mechanisms of pain modulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 128.
Ascending pain modulation
Primary ascending pain reach from peripheral sites’ fibers to the dorsal horn of the spinal cord to innervate certain nociceptor neurons. Activatie van opiaatreceptoren op spinaal niveau veroorzaakt hyperpolarisatie van de neuronen, hetgeen resulteert in de remming van de ontsteking en het vrijkomen van substance P, een neurotransmitter betrokken bij pijntransmissie, waardoor de pijntransmissie wordt geblokkeerd. Opiaatreceptoren op verschillende niveaus van het CZS zijn doellocaties voor neurotransmitters en endogene opiaten zoals de endorfines en enkefalines. Binding aan de receptoren op subcorticale plaatsen leidt tot een verandering in de elektrofysiologische eigenschappen van deze neuronen en modulatie van de opgaande pijninformatie.99Dafeny N. Pain Modulation and Mechanisms Section 2, Chapter 8 Neuroscience Online. U van Texas. 1997. p3
Pain-modulating circuits
Zulke pijn-modulerende circuits bieden de belofte van rationeel ontwikkelde behandelingen gebaseerd op manipulatie van psychologische variabelen, tegenirritatie, en nieuwe, meer selectieve geneesmiddelen of geneesmiddelencombinaties.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Central nervous system mechanisms of pain modulation. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5e editie, p125.