TZDs Induce Bone Loss by Activating Bone Resorption and Inhibiting Bone Formation
De synthetische PPARγ agonisten, thiazolidinedionen (TZD’s), ook bekend als glitazonen, worden veel gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (tabel 10.1). Activering van PPARγ door TZD’s verbetert de insulinegevoeligheid bij knaagdieren en mensen door een combinatie van metabolische acties, waaronder de partitionering van vetreserves en de regulering van metabole en ontstekingsmediatoren, adipokinen genaamd. TZD’s zijn ook betrokken bij de controle van celproliferatie, atherosclerose, macrofaagfunctie en immuniteit. De eerste prototypische verbinding van TZD’s was ciglitazon, dat nooit als geneesmiddel is gebruikt, maar belangstelling wekte voor de functie van TZD’s . Als anti-diabetisch en ontstekingsremmend geneesmiddel was troglitazon het eerste orale TZD dat werd goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIDDM). Wegens het potentiële risico van door het geneesmiddel veroorzaakte hepatitis werd troglitazon echter in maart 2000 in de VS uit de handel genomen. Met behulp van geïsoleerde rattencardiomyocyten werd vastgesteld dat netoglitazon (MCC-555) PPARγ-agonistische activiteit bezit en preklinisch voordeel oplevert, en bijgevolg werd het geselecteerd voor verdere klinische ontwikkeling als behandeling van diabetes. Omdat veel patiënten die met netoglitazone werden behandeld de bloedsuikerspiegel niet goed onder controle konden houden en gevoelig waren voor ernstige complicaties zoals retinopathie, neuropathie en nefropathie, schorste Mitsubishi Pharma het middel in Japanse fase II-proeven in 2006. Momenteel worden rosiglitazon (Avandia, Avandamet, Avandaryl) en pioglitazon (Actos, Glustin) op de markt gebracht, en balaglitazon (DRF 2593) bevindt zich in fase III van klinische proeven (tabel 10.1).
geneesmiddelen gaan vaak gepaard met bijwerkingen, en TZD’s vormen hierop geen uitzondering. Bijwerkingen van TZD’s zijn onder meer gewichtstoename, vochtretentie, congestief hartfalen en botbreuken. Steeds meer rapporten wijzen erop dat zowel rosiglitazon als pioglitazon geassocieerd zijn met een hoger fractuurrisico: na 4 jaar behandeling met rosiglitazon vertoonden 4360 type 2 diabetespatiënten in ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) een verhoogd fractuurrisico bij vrouwen ; ook van pioglitazon is gemeld dat het dezelfde bijwerkingen heeft . Een gezamenlijke veiligheidsevaluatie van 19 studies over 8100 met pioglitazone behandelde patiënten in vergelijking met 7400 patiënten die werden behandeld met een vergelijkingsmiddel geeft aan dat 2,6% van de vrouwelijke ontvangsters van pioglitazone een fractuur opliepen in vergelijking met 1,7% van de vrouwen die het vergelijkingsmiddel kregen; er waren geen verschillen in fracturen bij mannen die werden behandeld met pioglitazone (1,3%) versus mannen die werden behandeld met het vergelijkingsmiddel (1,5%) . Interessant is dat een andere klinische studie meldt dat onder het cohort van 84.339 patiënten (gemiddelde leeftijd 59 jaar, 43% vrouw) de patiënten die werden behandeld met TZD’s geassocieerd waren met een 28% verhoogd risico op perifere fracturen in vergelijking met de patiënten die werden behandeld met een sulfonylureumcontrole; pioglitazon werd geassocieerd met meer fracturen bij zowel mannen als vrouwen, terwijl rosiglitazon geassocieerd was met meer fracturen bij alleen vrouwen; bovendien werd pioglitazon geassocieerd met een hoger aantal fracturen dan rosiglitazon; derhalve werd geconcludeerd dat zowel mannen als vrouwen die TZD’s innemen een verhoogd risico op fracturen zouden kunnen lopen, en dat pioglitazon wellicht sterker met fracturen is geassocieerd dan rosiglitazon. Bij de met pioglitazone behandelde patiënten bevonden de meeste fracturen zich in het distale bovenste of onderste lidmaat; en er werden ook verminderingen in de botmineraaldichtheid aan de lumbale wervelkolom en de heup gemeld . Bovendien toonde een andere recente studie, door het nemen van gepaarde opgeslagen serummonsters van 1605 deelnemers (689 vrouwen, 916 mannen) aan de ADOPT, aan dat CTX-1 (C-terminal telopeptide voor type 1 collageen), een marker van botresorptie, met 6,1% was verhoogd in de rosiglitazongroep bij vrouwen maar niet bij mannen; P1NP (procollageen type 1 N-propeptide) en alkalische botfosfatase, twee markers van botvorming, waren verlaagd bij zowel vrouwen als mannen. Daarom werd geconcludeerd dat overmatige botresorptie een belangrijk mechanisme kan zijn dat bijdraagt aan het hogere fractuurrisico bij vrouwen die TZD’s gebruiken, naast de verminderde botvorming.
Recente studies met muismodellen hebben een mechanistisch inzicht verschaft in hoe TZD’s de botresorptie verhogen -rosiglitazone bevordert osteoclastogenese en induceert botverlies via een transcriptienetwerk dat bestaat uit PPARγ, c-fos, PGC1β, en ERRα. Tijdens in vitro beenmerg osteoclast differentiatie, bevordert rosiglitazone behandeling de osteoclastogenese door directe verhoging van de mRNA expressie van RANKL-geïnduceerde transcriptiefactor c-fos, wat leidt tot versnelde inductie van osteoclast-specifieke genen, waaronder TRAP (tartraat-resistent zuur fosfatase type 5, Acp5), calcitonine receptor, koolzuuranhydrase 2, kathepsine K, matrix metallopeptidase-9, en NFATc1. Dit pro-osteoclastogene effect van rosiglitazone werd volledig opgeheven in PPARγ-/- beenmergcellen, wat aantoont dat ze PPARγ-afhankelijk zijn. Bovendien verhoogt rosiglitazone ook de mRNA expressie van PGC1β en ERRα, wat genen induceert die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese en vetzuuroxidatie, wat leidt tot de activering van osteoclasten. Om de in vivo effecten van een langdurige behandeling met rosiglitazone te evalueren, werden muizen gedurende 6 weken dagelijks oraal geïnhaleerd met rosiglitazone (10 mg/kg/dag) of een controlemedium. De resultaten tonen aan dat rosiglitazon een significante toename veroorzaakte van zowel de botresorptie marker als het aantal osteoclasten in wt muizen maar niet in hematopoietische PPARγ knockout muizen, wat aangeeft dat rosiglitazon-gemedieerde osteoclast activering grotendeels hematopoietische cel autonoom is.
Tijdens in vitro beenmerg osteoclast differentiatie, versterkt rosiglitazone behandeling ook de inductie van PGC1β door RANKL, wat een belangrijke rol van PGC1β impliceert in rosiglitazone stimulatie van osteoclastogenese. Inderdaad, hoewel rosiglitazone de vorming van multinucleaire TRAP-positieve rijpe osteoclasten sterk stimuleert in de wt-differentiatiecultuur, wordt dit effect sterk verzwakt in de PGC1β-/- cultuur. Consequent voorkomt PGC1β-deletie dat rosiglitazone de expressie van RANKL-geïnduceerde transcriptiefactoren (c-fos en NFATc1) en osteoclastfunctiegenen (TRAP, koolzuuranhydrase 2, en calcitonine-receptor) versterkt. Bovendien bevordert rosiglitazone in combinatie met RANKL de mRNA expressie van ERRα, waardoor de expressie wordt geïnduceerd van ERRα doelgenen die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese en vetzuuroxidatie. Deze effecten van rosiglitazone zijn PGC1β- en ERRα-afhankelijk, omdat ze werden opgeheven in PGC1β-/- of ERRα-/- differentiatieculturen. Net als PPARγ is ook PGC1β nodig voor rosiglitazon-geïnduceerde botresorptie en botverlies bij muizen, omdat deze effecten volledig werden opgeheven in hematopoietische PGC1β-knockoutmuizen.
Omdat TZD’s beperkt zijn door bijwerkingen, waaronder botverlies, gewichtstoename en vochtretentie, zijn er verschillende niet-TZD PPARγ-agonisten ontwikkeld (tabel 10.1). In tegenstelling tot de volledige PPARγ-agonisten TZD’s is INT131 een zeer krachtige, niet-TZD, selectieve PPARγ-modulator die momenteel in klinische proeven van fase II is voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus . Als selectieve PPARγ-modulator activeert INT131 PPARγ met een maximale activiteit van ongeveer 10% van die van rosiglitazon en rekruteert het geselecteerde co-activatoren met een maximale activiteit van ongeveer 20-25% van die van rosiglitazon, pioglitazon en troglitazon; INT131 induceert geen adipocytendifferentiatie of triglyceridenaccumulatie in menselijke en muizen-preadipocyten in vitro, hetgeen suggereert dat INT131 een gewenst, niet-adipogeen effect heeft . Net zoals INT131 is MBX-102 ook een nieuwe selectieve partiële PPARγ agonist, verschillend van rosiglitazone, die anti-diabetische en insuline-sensibiliserende eigenschappen vertoont in knaagdier-diabetische modellen; nog belangrijker, langdurige behandeling met MBX-102 leidde tot een vergelijkbare werkzaamheid vergeleken met rosiglitazone, terwijl de typische PPARγ neveneffecten ontbraken; MBX-102 induceert minder menselijke adipocytendifferentiatie dan rosiglitazone; in mesenchymale cellen remt MBX-102 de expressie van de osteoblastogenesemarker niet, en een hoge dosis MBX-102 kan het rosiglitazone-effect op osteoblastendifferentiatie gedeeltelijk tegenwerken. Interessant is dat, anders dan de traditionele PPARγ agonist, SR1664, een niet-agonistische PPARγ ligand dat geen klassiek PPARγ transcriptioneel agonisme heeft maar wel PPARγ fosforylering op Serine 273 door Cdk5 (cycline-afhankelijk kinase 5) blokkeert, een krachtige anti-diabetische activiteit vertoont zonder vochtretentie en gewichtstoename te veroorzaken; in tegenstelling tot rosiglitazone stimuleert SR1664 niet de differentiatie van adipocyten of de accumulatie van lipiden, en heeft geen invloed op de mate van calcificatie of de expressie van osteoblast markers in MC3T3-E1 cellen, wat suggereert dat het ook de remming van botvorming kan elimineren die gezien wordt met rosiglitazone . Het is echter onduidelijk of INT131, MBX-102, of SR1664 behandeling botverlies veroorzaakt en de botresorptie verhoogt in vivo, in menselijke of dierlijke modellen. Daarom zijn deze niet-TZD PPARγ agonisten veelbelovende nieuwe diabetesmedicijnen met minder bijwerkingen, maar er zijn uitgebreide preklinische en klinische studies nodig om hun gevolgen voor de homeostase van het skelet volledig te onderzoeken.
Verder, in tegenstelling tot PPARγ agonisten die botverlies induceren via toenemende botresorptie, remmen PPARα agonisten zoals fenofibraat en wyeth 14643 direct de differentiatie van osteoclasten via het blokkeren van de NFκB pathway . Fenofibraat wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie. Een recente studie bij ratten met ovariectomie toont aan dat fenofibraat gunstig zou kunnen zijn voor het skelet. In het licht van deze bevindingen worden PPARα/γ duale agonisten een veelbelovende combinatiestrategie voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus om een reeks neveneffecten te vermijden. Van de verschillende dubbele PPARα/γ-agonisten hebben muraglitazar en tesaglitazar klinische proeven van fase III voltooid, maar beide zijn in 2006 opgeschort wegens bezorgdheid over de veiligheid . Naar verluidt is aleglitazar een nieuwe, evenwichtige, duale PPARα/γ-agonist die is ontwikkeld om PPARγ-gerelateerde bijwerkingen tijdens de behandeling van type 2 diabetes mellitus tot een minimum te beperken. Evenzo is indeglitazar een ander geneesmiddel op proef dat een structurele basis heeft voor PPAR pan-activiteit en een partiële agonistische respons op PPARγ; indeglitazar is minder krachtig in het bevorderen van adipocyt-differentiatie en slechts gedeeltelijk effectief in het stimuleren van adiponectine-genexpressie vergeleken met de volledige PPARγ-agonist rosiglitazon; evaluatie in vivo bevestigde de verminderde adiponectinerespons in diermodellen van obesitas en diabetes, maar bracht sterke gunstige effecten op glucose, triglyceriden, cholesterol, lichaamsgewicht en andere metabolische parameters aan het licht . Niettemin zijn preklinische evaluaties van de farmacologische effecten van deze nieuwe verbindingen op botmassa, botresorptie en botvorming nog steeds nodig om beter te kunnen voorspellen hoe zij de veiligheid van botten in een klinische setting beïnvloeden.