Dr. Moadel is assistent professor, Dr. Feng is assistent professor, en Dr. Freeman is professor en de vice-voorzitter, Department of Nuclear Medicine, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
De beeldvormende combinatie van 2-deoxy-2-fluor-D-glucose (FDG) en positronemissietomografie (PET) met computertomografie (CT) heeft een revolutie teweeggebracht in de evaluatie van colorectale kanker op het gebied van stadiëring, restaging, nauwkeurige beoordeling van de respons op therapie, en bewaking van de “genezen” patiënt. Er bestaan echter valkuilen, zoals de opname van de darm door fysiologische, iatrogene, infectieuze en inflammatoire processen. De sleutel tot het kunnen onderscheiden van kwaadaardige ziekte van kunstmatige uptake in de darm ligt vaak in patroonherkenning en de mogelijkheid om FDG uptake te trianguleren naar normaal of abnormaal uitziende darm op CT. Met behulp van deze patroonherkenning kan PET nuttig zijn bij de identificatie van incidentele premaligne of maligne laesies, en infectieuze en inflammatoire darmziekten. Een goed begrip van de fysiologische processen die verantwoordelijk zijn voor nietmaligne uptake maakt een betere interpretatie van PET/CT oncologie studies mogelijk.
Physiologische darm uptake
FDG uptake in de gastro-intestinale (GI) tractus is toegeschreven aan een fysiologisch proces van de gladde spier of, als alternatief, intraluminale activiteit. Net zoals activiteit in vrijwillige spieren onder actieve contractie gewoonlijk wordt waargenomen tijdens de FDG-opnamefase (binnen 30 minuten na toediening), 1 werd voorgesteld dat peristaltische gladde spieractie verantwoordelijk was voor de darmopname. Het is echter waarschijnlijk dat FDG wordt uitgescheiden in het darmlumen en wordt gebruikt door de normale bacteriële flora. Kim en collega’s 2 merkten op dat antiperistaltische constipatie, en niet diarree, wordt geassocieerd met focale en intense darmopname, en significante activiteit in fecale materie suggereert een intraluminale en/of bacteriële component van de activiteit. In een studie van Jadvar et al, werden 3 FDG PET scans uitgevoerd bij normale proefpersonen zonder interventie, met atropine om de peristaltiek te verminderen, en met sincalide (een cholecystokineticum) om de peristaltiek te bevorderen. De auteurs merkten op dat er geen verschil in opname was tussen de groepen. 3 Miraldi et al 4 meldden dat darmpreparatie met een iso-osmotische darmoplossing de darmactiviteit elimineerde, wat intraluminale, in plaats van peristaltische, gladde spieractiviteit ondersteunt. Aangenomen wordt dat FDG het darmlumen binnenkomt via tight junctions die aanwezig zijn tussen intestinale epitheelcellen en variabel permeabel zijn, waardoor absorptie uit en excretie in het darmkanaal mogelijk zijn. 2 FDG-opname is specifiek waargenomen in de cecale/rechtse colonstreek en wordt in verband gebracht met verhoogde metabolische activiteit van Peyer’s patches (intra- en submucosaal lymfoïd weefsel) die in deze regio sterker geconcentreerd zijn (figuur 1). 5,6
Iatrogene darmopname
FDG-darmopname kan niet alleen het gevolg zijn van intrinsieke fysiologische mechanismen, maar ook van extrinsieke of iatrogene oorzaken, waaronder het gebruik van oraal contrast voor diagnostische CT-onderzoeken en de effecten van voorgeschreven medicatie, zoals metformine. Oraal contrast met hoge dichtheid kan resulteren in een grotere verzwakking door röntgenstralen met lage CT-energie (120 KeV) in vergelijking met de hogere positron-gammastralen (511 KeV). Bij gebruik van oraal contrast kan het reconstructieproces voor de dempingcorrectie op basis van de CT-gegevens leiden tot een overschatting van de FDG-opname in de darm met 20%. Bij de evaluatie van de beelden met en zonder attenuatiecorrectie waren er echter vaak visuele discrepanties als gevolg van de aanwezigheid van oraal contrastmiddel, maar geen daarvan was klinisch significant. 7 Er waren geen veranderingen in de uiteindelijke diagnose. Hoewel de orale contrastartefacten niet klinisch significant zijn voor de behandeling van de patiënt, zouden deze artefacten volledig kunnen worden geëlimineerd door het gebruik van een negatief contrastmiddel, zoals johannesbroodpitmeel. 7,8
Systemische medicatie, zoals metformine, kan de darmopname verhogen, wat in het algemeen resulteert in een toename van de grote en kleine darm FDG-opname in een diffuus patroon (figuur 2). Dit patroon lijkt niet voor te komen bij andere diabetesmedicijnen. Metformine bevordert de overdracht van glucose van de vasculatuur naar de darmepitheelcellen en verhoogt daardoor het glucosegebruik in het maag-darmkanaal met maximaal 60% in diermodellen, gemedieerd door glucosetransporteurs (GLUT 1,2,4) en door activering van eiwitkinasen binnen het glycolytische pad. 9 Deze iatrogene oorzaken en patronen van artefactuele opname zijn belangrijke entiteiten bij de evaluatie van darmopname en de differentiatie van goedaardige versus kwaadaardige etiologieën.
Incidentele neoplastische colorectale laesies
Ondanks mogelijke intrinsieke en iatrogene oorzaken voor darmopname, bevelen de auteurs routinematig evaluatie met colonoscopie aan wanneer er focale darmopname is. Dit kan worden waargenomen bij patiënten die worden onderzocht voor een niet-verwante reden, zoals een long- of borstneoplasma. Aangezien er een aanzienlijk aantal incidentele waar-positieve premaligne of maligne laesies zijn, verdient het de voorkeur dat dergelijke patiënten verder onderzoek ondergaan in plaats van een laesie te missen. Het patroon van diffuus verhoogde opname binnen de darm wordt niet geassocieerd met kankerbevindingen bij colonoscopie en wordt geacht verband te houden met normale intrinsieke of iatrogene oorzaken, terwijl een segmentaal patroon wordt geassocieerd met infectieuze of inflammatoire oorzaken zoals colitis. Een nodulair focaal of multifocaal patroon wordt geassocieerd met een hoog risico op premaligniteit of maligniteit, variërend van 59% tot 100%, 10-12 en colonoscopische evaluatie wordt aanbevolen. Onderzoek van de gelijktijdig uitgevoerde CT-beelden bevestigt vaak de aanwezigheid van een massa (figuur 3). Er zij op gewezen dat laesies <1,7 cm niet worden gedetecteerd op PET-beeldvorming. Er bestaat een correlatie tussen de standaard uptake waarde (SUV) en de ernst van de maligniteit, 13 waarschijnlijk als gevolg van de upregulatie van de glucosetransporter (GLUT 1) door oncogeenexpressie 14,15 ; er kan echter geen afkapwaarde worden vastgesteld wegens de aanzienlijke overlapping in SUV tussen lage en hoge ernst van de maligniteit.
Inflammatoire laesies van het colon
Hoewel inflammatoire laesies van de darm aanleiding geven tot vals-positieve bevindingen in de oncologische setting, kan PET/CT nuttig zijn bij de primaire detectie van infectieuze of inflammatoire darmziekte, die wordt aangeduid door een intens segmentaal patroon. 10 PET kan nuttig zijn bij het bepalen van de oorzaken van koorts van onbekende oorsprong, die vaak wijzen op darmpathologieën zoals infectieuze of inflammatoire colitis. 16 Het is ook specifiek nuttig bij de opsporing van inflammatoire darmziekten (IBD) zoals Crohn, met een hoge sensitiviteit (73% tot 85%) in vergelijking met endoscopische biopsie bij de volwassen bevolking. Net als bij maligniteiten correleert de SUV bij IBD met de ernst van de ziekte. 16,17 Bij kinderen bij wie de ziekte van Crohn wordt vermoed, heeft PET een sensitiviteit van 98% en wordt PET aanbevolen voorafgaand aan endoscopische evaluatie. 18 Bij een klein aantal patiënten met aanhoudende waterige diarree, buikpijn en gewichtsverlies, maar die ook negatief colonoscopisch en radiologisch onderzoek hebben, laat PET segmentale regio’s van uptake zien. Kresnik et al 19 rapporteerden dat een daaropvolgende PET-gestuurde colonoscopische biopsie microscopische collagene of eosinofiele colitis aantoonde bij patiënten bij wie bij de colonoscopie geen mucosale afwijkingen werden gevonden. 19 PET kan ook behulpzaam zijn bij het opsporen van ziekteactiviteit bij colitis ulcerosa, met een sensitiviteit van 96% in vergelijking met colonoscopische bevindingen (figuur 4). 20
Staging/restaging
De voornoemde patronen moeten helpen om benigne van premaligne of maligne pathologie in de darm te onderscheiden. Zodra echter de diagnose van colorectaal carcinoom is gesteld, gewoonlijk door middel van colonoscopie, ligt de werkelijke waarde van FDG PET/CT in de initiële stadiëring en opsporing van onbekende ziekte die anders niet wordt gezien door andere beeldvormingsmodaliteiten, en de daaruit voortvloeiende verandering die het leidt in het uiteindelijke therapeutische beheer. Na de initiële diagnose werd bij 16% van de patiënten met colorectaal carcinoom een wijziging van het therapeutisch beleid doorgevoerd als gevolg van PET bevindingen van ziekte op onvermoede plaatsen. 21 CT kan aanvullende informatie over deze laesies verschaffen. Er moet echter worden opgemerkt dat lokale lymfekliermetastasen door geen enkele beeldvormingsmodaliteit betrouwbaar worden gezien. 21 Nahas et al 22 meldden dat 13% van de patiënten met lokaal gevorderde rectumkanker metastatische ziekte hadden bij de daaropvolgende klinische follow-up, en PET was in staat om deze ziekte a priori bij bijna al deze patiënten te detecteren. PET/CT is in staat beter te presteren dan andere beeldvormingsmodaliteiten bij de opsporing van ziekte, en bij rechtstreekse vergelijking met 3T-magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het gehele lichaam werden met PET/CT meer pulmonale en lymfekliermetastasen opgespoord. 23 PET is echter beperkt in de detectie van leverlaesies <1 cm als gevolg van inherente resolutiebeperkingen. Contrast-verrijkte PET/CT of mangaandipyridoxyldifosfaat (Mn-DPDP) contrast-verrijkte lever-MRI kan nuttig zijn bij het aantonen van dergelijke metastasen. 24 Interessant is dat wanneer patiënten op basis van PET-resultaten worden voorgeselecteerd voor curatieve leverresectie, de 5-jaarsoverleving toeneemt van een historisch vastgestelde 30% tot 58% vanwege een nauwkeurigere stadiëring. 25 Bovendien wordt bij 25% tot 32% van de patiënten een verandering in het klinisch management gezien. 26 PET/CT is ook een waardevol instrument voor de detectie van synchrone primaire kankers, waardoor het management kan worden aangepast aan andere maligniteiten zoals long, borst, uterus en schildklier. 27 Primaire longlaesies moeten worden gedifferentieerd van colorectale metastasen en dienovereenkomstig worden behandeld (figuur 5). Er moet echter worden opgemerkt dat PET niet gevoelig is voor het opsporen van mucineuze darmkankers en een oorzaak kan zijn van vals-negatieve resultaten (figuur 6). 28 Gezien de waarde van het opsporen van onbekende ziekte en het effect op het beheer van de patiënt, is PET/CT een belangrijk hulpmiddel voor de initiële stadiëring van patiënten met colorectale kanker.
Respons op therapie
FDG PET is van onschatbare waarde voor het beoordelen van de respons op therapie, met name therapieën die anatomische afwijkingen veroorzaken. Deze metabole reacties worden vaak geassocieerd met slechts subtiele veranderingen op CT of MRI, en de respons kan alleen worden gewaardeerd met de toevoeging van PET beeldvorming. Momenteel zijn er verschillende therapeutische modaliteiten beschikbaar voor colorectale levermetastasen, waaronder leverresectie, leverarteriële chemotherapie (HAC), radiofrequente (RF) ablatie, en intrahepatische yttrium-90 ( 90 Y) microsferen. Aangezien veel van deze therapieën aanzienlijke anatomische veranderingen veroorzaken, is PET/CT vaak beter in staat om de respons te detecteren dan CT alleen (figuur 7). Er bestaat controverse over de vraag of HAC alleen de overleving verbetert bij patiënten met unresectabele levermetastasen, 29 maar de gegevens suggereren dat het de respons verbetert als aanvulling op de andere genoemde therapieën. 30-32 PET/CT beeldvorming kan de respons van levermetastasen in deze klinische scenario’s definitief aantonen. Dit is met name duidelijk bij RF-ablatie en leverresectie, aangezien de therapieën zelf aanzienlijke anatomische veranderingen veroorzaken. 33 Bovendien kan PET prognostische informatie verschaffen bij patiënten die een leverresectie ondergaan, in die zin dat lagere preoperatieve SUV’s geassocieerd zijn met een langere overleving. 34 Net als bij HAC is er momenteel onder chirurgen discussie over de vraag of RF-ablatie even effectief is als leverresectie. Voorlopig bewijs suggereert dat ze gelijkwaardig zijn voor tumoren <3 cm, maar RF-ablatie is geassocieerd met lokaal recidief in grotere tumoren, hoewel follow-up op lange termijn en een gerandomiseerde gecontroleerde studie nodig worden geacht om dit te bevestigen. 35 Bij de therapie van colorectale levermetastasen met 90 Y microsferen is PET in staat metabole respons te detecteren terwijl er vaak geen verandering is op CT-beeldvorming. 36
Patiënten met geïsoleerde longmetastasen hebben vaak een langere overleving na chirurgische resectie, en PET/CT is een integraal onderdeel van het stageringsproces om diegenen te identificeren die in aanmerking komen voor resectie. 37 Bovendien wordt PET gebruikt om het succes van recent geïntroduceerde therapeutische technieken zoals RF-ablatie van pulmonale metastasen te evalueren. 38 Vandaar dat de metabole respons op deze lokale therapieën (naast anatomische respons en lokalisatie) integraal is om de volgende stappen in het therapeutisch beheer van de patiënt te bepalen.
Naast het monitoren van lokale therapieën voorspelt FDG-opname die de metabole respons op systemische therapieën weergeeft, vaak de overleving bij een groot aantal maligniteiten, waaronder colorectale kanker. Bij patiënten met lokaal gevorderde rectumkanker die werden behandeld met neoadjuvante chemoradiatie, hebben degenen die een volledige FDG PET-respons vertoonden een grotere kans op een langere ziektevrije en algehele overleving. 39,40 Bij patiënten met gevorderde colorectale kanker is >20% afname in tumor SUV na 2 maanden chemotherapie geassocieerd met zowel langere progressievrije als algehele overleving. 41 De evaluatie van de metabole respons vroeg in het ziektebeloop kan de overleving voorspellen en biedt de mogelijkheid om het chemotherapeutische regime te wijzigen wanneer tumoren niet reageren, waardoor de patiënt niet wordt blootgesteld aan niet-effectieve therapieën.
Surveillance: Monitoring van recidief
In het Montefiore Medical Center monitort de grote meerderheid van de oncologen “genezen” colorectale kankerpatiënten met PET/CT in tegenstelling tot PET of CT alleen. Wanneer recidief of metastasen vroegtijdig worden gezien met PET/CT en niet noodzakelijkerwijs worden gezien op anatomische beeldvorming alleen, zijn deze patiënten vaak in een behandelbaar stadium van ziekte (d.w.z. lokaal recidief, of chirurgisch resecteerbare lever- of longmetastasen). 42-44 Bij de evaluatie van het recidief kan PET/CT meer laesies opsporen dan anatomische beeldvorming alleen, met hoge sensitiviteit (95%) en hoge positief voorspellende waarde (96%) 45 (figuur 8). De toevoeging van contrastversterking aan het CT-gedeelte van de PET/CT helpt bij het definitief lokaliseren van leverlaesies naar het juiste segment, hetgeen essentieel is voor de chirurgische planning. 46 Vaak worden patiënten gecontroleerd met alleen abdominale CT, met onduidelijke resultaten, omdat postoperatieve fibrose niet kan worden onderscheiden van lokaal recidief. PET is in deze situatie bijzonder nuttig, omdat fibrose niet FDG-avid is en het recidief wel uptake zal vertonen (figuur 9). Het vinden van de oorzaak van verhoogd carcino-embryonaal antigeen bij post-curatieve controle is vaak ongrijpbaar op anatomische beeldvorming, maar kan duidelijk worden opgehelderd op PET-beeldvorming met een gevoeligheid van >95% (afbeelding 10). 47 Bij de controle op een recidief leidt PET bij een aanzienlijk deel van de patiënten (38% tot 66%) tot een wijziging van het therapeutisch beleid. 48,50 PET is in staat prognostische informatie te verschaffen, 50 en PET/CT verbetert de restaging aanzienlijk. 51 Aldus is PET/CT de diagnostische modaliteit bij uitstek voor het monitoren van patiënten op terugkeer van colorectale kanker, het verschaffen van nauwkeurige restaging en het sturen van patiëntenmanagement.
Conclusie
PET/CT is momenteel de voorkeursmethode voor staging en restaging van patiënten met colorectaal carcinoom. Het is ook de meest betrouwbare methode om patiënten te controleren op een mogelijk recidief na verschillende therapeutische ingrepen, zowel voor de primaire laesie als voor de plaatsen van metastasen.
Back To Top