In 1499 vroeg het gilde van de cambio (geldwisselaars of bankiers) van Perugia hem om hun audiëntiezaal, de Sala delle Udienze del Collegio del Cambio, te versieren. De humanist Francesco Maturanzio trad op als zijn adviseur. Dit omvangrijke plan, dat waarschijnlijk rond 1500 voltooid was, omvatte de beschildering van het gewelf, met daarop de zeven planeten en de tekens van de dierenriem (Perugino was verantwoordelijk voor de ontwerpen en zijn leerlingen waarschijnlijk voor de uitvoering), en de weergave op de muren van twee heilige onderwerpen: de Geboorte en de Gedaanteverandering; voorts de Eeuwige Vader, de kardinale deugden van rechtvaardigheid, voorzichtigheid, matigheid en standvastigheid, Cato als embleem van de wijsheid, en talrijke levensgrote figuren van klassieke hoogheden, profeten en sibillen in het programma. Op de middenpilaster van de zaal plaatste Perugino zijn eigen portret in borstbeeld. Het is waarschijnlijk dat Rafaël, die in zijn jeugd, rond 1496, door zijn ooms onder de hoede van Perugino was geplaatst, een handje heeft gehad in het werk van de gewelven.
Perugino werd in 1501 tot een van de priors van Perugia benoemd. Op een keer zei Michelangelo in zijn gezicht tegen Perugino dat hij een knoeier in de kunst was (goffo nell arte): Vannucci spande een rechtszaak aan wegens smaad, zonder succes. Gesterkt door deze vernederende transactie vervaardigde hij het meesterwerk van de Madonna en de Heiligen voor de Certosa van Pavia, nu gedemonteerd en verspreid over musea: het enige deel in de Certosa is God de Vader met cherubijnen. Een Annunciatie is verdwenen; drie panelen, de Maagd die het kindje Christus aanbidt, de H. Michaël en de H. Rafaël met Tobias behoren tot de schatten van de National Gallery, Londen. Dit werd in 1504-1507 opgevolgd door het Annunziata-altaarstuk voor het hoofdaltaar van de Basilica dell’Annunziata in Florence, waarin hij Filippino Lippi verving. Het werk was een mislukking, omdat het werd beschuldigd van gebrek aan vernieuwing. Perugino verloor zijn leerlingen; en tegen 1506 verliet hij Florence opnieuw en verliet het definitief, om naar Perugia te gaan, en vandaar in een jaar of twee naar Rome.
Paus Julius II had Perugino ontboden om de Stanza van de Incendio del Borgo in Vaticaanstad te schilderen; Maar hij gaf spoedig de voorkeur aan een jongere concurrent, Rafaël, die door Perugino was opgeleid; en Vannucci, nadat hij het plafond had beschilderd met figuren van God de Vader in verschillende heerlijkheden, in vijf medaillon-onderwerpen, trok zich vanaf 1512 uit Rome terug in Perugia. Onder zijn laatste werken, waarvan vele vervallen tot repetitieve atelierroutine, is een van de beste het uitgebreide altaarstuk (geschilderd tussen 1512 en 1517) van de kerk van San Agostino in Perugia, ook nu verspreid.
Perugino’s laatste fresco’s werden geschilderd in de kerk van de Madonna delle Lacrime in Trevi (1521, gesigneerd en gedateerd), het klooster van Sant’Agnese in Perugia, en in 1522 voor de kerk van Castello di Fortignano. Beide series zijn van hun plaats verdwenen; de tweede bevindt zich nu in het Victoria and Albert Museum. Hij was nog in Fontignano in 1523 toen hij stierf aan de pest. Net als andere pestlijders werd hij inderhaast begraven op een niet gewijd veld, de precieze plek is nu onbekend.
Vasari is de belangrijkste bron die vermeldt dat Perugino weinig religieus was en openlijk twijfelde aan de onsterfelijkheid van de ziel. Perugino schilderde in 1494 zijn eigen portret, nu in de Uffizi Galerij, en daarin bracht hij een rol aan met het opschrift Timete Deum (Vrees God: Openbaring 14:7). Het lijkt vreemd dat een openlijke ongelovige zichzelf met Timete Deum zou beschrijven. Het portret in kwestie toont een mollig gezicht, met kleine donkere ogen, een korte maar goedgeknipte neus en sensuele lippen; de hals is dik, het haar borstelig en gekroesd, en de algemene air imposant. Het latere portret in de Cambio van Perugia toont hetzelfde gezicht met sporen van de jaren. Perugino stierf met een aanzienlijk bezit, drie zonen nalatend.
In 1495 tekende en dateerde hij een Deposition voor het Florentijnse klooster Santa Chiara (Palazzo Pitti). Tegen 1496 frescoleerde hij een Kruisiging, in 1493 besteld voor Maria Maddalena de’ Pazzi in Florence (de Kruisiging van Pazzi). De toeschrijving aan hem van het schilderij van het huwelijk van Jozef en de Maagd Maria (de Sposalizio) dat zich nu in het museum van Caen bevindt, en dat onbetwistbaar diende als het origineel, voor een groot deel, van de nog beroemdere Sposalizio geschilderd door Rafaël in 1504 (Brera, Milaan), wordt nu in twijfel getrokken, en het wordt toegewezen aan Lo Spagna. Een veel fijner werk van Perugino was de polyptiek van de Hemelvaart van Christus, geschilderd ca. 1496-98 voor de kerk van S. Pietro van Perugia, (Stedelijk Museum, Lyon); de andere delen van hetzelfde altaarstuk zijn verspreid over andere galerijen.
In de kapel van de Disciplinati van Città della Pieve bevindt zich een Aanbidding der Koningen, een vierkant van 6,5 m met ongeveer dertig levensgrote figuren; dit werd, met nauwelijks geloofwaardige snelheid, uitgevoerd van 1 tot 25 maart (of daaromtrent) in 1505, en moet zonder twijfel voor een groot deel het werk zijn van Vannucci’s leerlingen. In 1507, toen het werk van de meester al jaren in verval was en zijn voorstellingen over het algemeen zwak waren, maakte hij niettemin een van zijn beste schilderijen, De Maagd tussen Hiëronymus en Franciscus, dat zich nu in het Palazzo Penna bevindt. In de kerk van S. Onofrio in Florence bevindt zich een veelgeprezen en veelbesproken fresco van het Laatste Avondmaal, een zorgvuldig en eenvoudig correct maar ongeïnspireerd werk; het is door sommige kenners aan Perugino toegeschreven, door anderen aan Rafaël; waarschijnlijker is dat het van een andere leerling van de Umbrische meester is.
Onder zijn leerlingen bevonden zich Rafaël, op wiens vroege werk Perugino’s invloed het meest merkbaar is, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 en Giovanni di Pietro (lo Spagna).