Bepaling van de rol van trimetazidine bij de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen: Some Insights on Its Role in Heart Failure and Peripheral Artery Disease | Online Stream

Trimetazidine in Chronic Heart Failure

Trimetazidine heeft een vrij goed gedocumenteerd effect op de verbetering van de linker ventriculaire systolische en diastolische functie, hoewel goed opgezette en gecontroleerde grote klinische trials met voldoende follow-up nog steeds schaars zijn. Een aantal beschikbare rapporten hebben ook klinische verbetering aangetoond bij patiënten op basis van verschillende parameters – verbeterde inspanningstolerantie, verbeterde kwaliteit van leven, of verminderde New York Heart Association (NYHA) HF-klasse . Brottier et al. toonden aan dat een 6 maanden durende behandeling met driemaal daags 20 mg trimetazidine bij patiënten met NYHA-klasse III/IV resulteerde in een verbetering van de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) met 9%, gemeten met behulp van radioactieve isotoopmethode, terwijl in de placebogroep een gelijktijdige LVEF-verlaging met 16% werd aangetoond (p = 0,018). Latere studies bij CHF-patiënten lieten soortgelijke resultaten zien. Recente publicaties stellen deze resultaten nauwelijks ter discussie. Het artikel van Morgan et al. uit 2006, gebaseerd op een experimenteel HF-model, toonde bovendien aan dat een 12 weken durende behandeling met trimetazidine de niveaus van het atriale natriuretische peptide (ANP) verlaagde, een andere biomarker van HF, die weliswaar niet in de klinische praktijk wordt gemeten. Fragasso et al. onderzochten het effect van toevoeging van trimetazidine (n = 20) of placebo (n = 27) aan de conventionele behandeling bij CHF-patiënten die gedurende een gemiddelde periode van 13 maanden werden gevolgd. De trimetazidinegroep vertoonde verbetering in de NYHA HF-klasse (p < 0,0001), het linker ventrikel eind-diastolisch volume (LVEDV) (van 98 ± 36 naar 81 ± 27 mL; p = 0,04) en de LVEF (van 36 ± 7 naar 43 ± 10 %; p = 0,002) . Ondertussen vertoonde de placebogroep een verslechtering van deze parameters, met een verhoogd linker ventrikel end-systolisch volume (LVESV) (van 142 ± 43 tot 156 ± 63 mL; p = 0,20) en LVEDV (van 86 ± 34 tot 104 ± 52 mL; p = 0,10), evenals een verlaagde LVEF (van 38 ± 7 tot 34 ± 7 %; p = 0,02). Zoals de auteurs benadrukken, suggereren de resultaten, ondanks het kleine aantal proefpersonen in het onderzoek, een gunstig effect van de behandeling met trimetazidine; dat wil zeggen, remming van het natuurlijke beloop van hartinsufficiëntie, dat een geleidelijke verslechtering van de hartfunctie met conventionele therapie alleen inhoudt. In een volgende studie met 50 patiënten met ischemische cardiomyopathie, werden 25 patiënten toegewezen voor conventionele behandeling plus trimetazidine, terwijl de overige 25 patiënten de controlegroep vormden . Na een follow-up van 6 maanden bereikten beide groepen een niet-significante vermindering van de NYHA-klasse. De groep die trimetazidine kreeg toediend toonde een aanzienlijke verlaging van het BNP gehalte (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL; p < 0,001) en het cTNT gehalte (p < 0,001), terwijl de controlegroep een verhoogd BNP plasma gehalte liet zien (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL; p < 0,02), met geen significante veranderingen in het cTNT gehalte. Toediening van trimetazidine resulteerde ook in een significante verbetering van de inspanningstolerantie beoordeeld met een 6-minuten looptest (6MWT) (p < 0,01); het werd echter niet geassocieerd met een significante verbetering van de LV systolische functie (met LVEF waarden: 28 ± 4%, 29 ± 5%, en 32 ± 5%, bij aanvang, na 1 maand en 6 maanden, respectievelijk) . Vergelijkbare resultaten werden bereikt door Sisakian e.a. , die nog veelbelovender resultaten bereikten met het gebruik van trimetazidine bij patiënten met ischemische cardiomyopathie. In totaal werden 82 patiënten in die studie opgenomen, waarbij 42 patiënten (studiegroep) gedurende 3 maanden tweemaal per dag 35 mg trimetazidine kregen bovenop hun conventionele behandeling, en de overige 42 patiënten de controlegroep vormden. De op de inspanningstest gebaseerde fysieke capaciteit verbeterde met 30 ± 20,7 m (van 215 ± 17,5 tot 245 ± 20,7 m) in de trimetazidinegroep, tegenover 2,0 ± 18,85 m (van 208,2 ± 12,4 tot 210,2 ± 14,2 m) in de controlegroep (p < 0,001) . Een echocardiografisch onderzoek in de trimetazidine groep toonde een verbetering van de LV systolische functie (LVEF) met een gemiddelde van 3,5 ± 6,72 % (tot 38,0 ± 4,8 % van de uitgangswaarde van 34,5 ± 3,8 %), met de verbetering in de controlegroep van slechts 0,8 ± 8,06 % (tot 33,2 ± 5,8 % van de uitgangswaarde van 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli et al. toonden bovendien het effect van trimetazidine aan in wezen verbeterde endotheel-afhankelijke LV relaxatie, beoordeeld op basis van verlaagde niveaus van plasma malondialdehyde (MDA) (van 3,98 ± 0,69 naar 2,15 ± 0,59 mmol/L) en lipide hydroperoxiden (LOOHs) (van 3.72 ± 0,9 tot 2,06 ± 0,6 mmol/L) in vergelijking met de placebogroep (p < 0,001 voor beide), wat enig bewijs vormt voor de antioxidatieve eigenschappen van het geneesmiddel.

Een zeer interessante studie werd gepubliceerd door Tuunanen et al. in 2008 . Deze was echter ook zeer beperkt door het kleine aantal geïncludeerde patiënten. De Finse groep includeerde 19 patiënten met gedilateerde cardiomyopathie. In totaal werden 12 patiënten opgenomen in de trimetazidinegroep en zeven patiënten uit de controlegroep kregen placebo. In vergelijking met de placebogroep vertoonde de trimetazidinegroep een grotere verbetering van de LVEF (van 30,9 ± 8,5 tot 34,8 ± 12 %; p = 0,027); interessant was bovendien een stijging met 11 % van het gehalte aan hogedichtheid-lipoproteïnen (HDL) en een verminderde insulineresistentie, die tot uiting kwam in lagere bloedglucose- (p = 0,047) en bloedinsulinespiegels (p = 0,031). De power van die studie was echter onvoldoende om eventuele effecten van trimetazidine op de vermindering van ontstekingsprocessen of oxidatieve stress, en dus ook op eventuele veranderingen in de HDL-functionaliteit, te bespreken. In een andere studie van Fragasso et al. werden patiënten met LV systolische disfunctie (n = 44) gerandomiseerd om ofwel een conventionele behandeling (n = 19) of een conventionele therapie plus trimetazidine (n = 25) te krijgen. Na 3 maanden follow-up toonde toediening van trimetazidine versus conventionele behandeling alleen een verbeterde LVEF (van 35 ± 8 tot 42 ± 11 % en van 35 ± 7 tot 36 ± 6 %, respectievelijk; p = 0,02), verminderde NYHA-klasse (p = 0,0001) en verbeterde kwaliteit van leven (p < 0,0001). Het gebruik van trimetazidine leidde ook tot een verlaging van het energieverbruik (van 1.677 ± 264 tot 1.580 ± 263 kcal/dag; p = 0,038) .

Opgemerkt moet worden dat de beschikbare gegevens erop wijzen dat de behandeling met trimetazidine van bijzonder belang kan zijn bij patiënten met CHF en gelijktijdig diabetes mellitus . Net als de gegevens in het artikel van Tuunanen e.a. toonden Fragasso e.a. aan, door 16 diabetische patiënten met ischemische cardiomyopathie te analyseren, dat het gebruik van trimetazidine 20 mg driemaal daags leidde tot een significante verlaging van de nuchtere bloedglucose vergeleken met placebo na een follow-up van 6 en 12 maanden (121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dL, respectievelijk; p = 0.02 en 125 ± 36 mg/dL vs 140 ± 43 mg/dL; p = 0,19) met een gelijktijdige vermindering van de insulineresistentie . Deze resultaten zijn echter niet in alle beschikbare publicaties bevestigd. Zweedse onderzoekers toonden aan dat het gebruik van trimetazidine gedurende meer dan 1 maand bij diabetische patiënten met CHF NYHA klasse II of III geen superioriteit vertoonde ten opzichte van conventionele behandeling. Bovendien waren er geen statistisch significante verschillen tussen de trimetazidine- en de placebogroep wat betreft inspanningstolerantie of LV-functie (LVEF-evaluatie via tissue Doppler imaging in rust en bij inspanning toonde slechts een lichte verandering in het voordeel van de studiegroep) . Ondanks het feit dat het een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie was, zoals de meeste eerdere studies met trimetazidine, omvatte deze slechts een zeer kleine groep patiënten (n = 20), zodat de verklaring van de auteurs met de nodige voorzichtigheid moet worden behandeld. Gunes et al. daarentegen toonden meer gunstige effecten aan. De auteurs benadrukten de voordelen van trimetazidine in termen van verbeterde LV systolische functie bij patiënten met diabetes en ischemische CHF. Het artikel toonde aan dat het gebruik van trimetazidine resulteerde in een verbeterde LVEF bij zowel diabetische (n = 14) als niet-diabetische (n = 37) patiënten na 3 maanden follow-up; de verbetering van de LV-systolische functie was echter significant groter in de groep met abnormaal glucosemetabolisme (p < 0,001) . De studie toonde consistent gunstige effecten van het geneesmiddel aan, met name bij deze groep patiënten. Niettemin is er nog steeds een vraag rond het werkingsmechanisme van trimetazidine dat het koolhydraatmetabolisme verbetert. Verdere studies zijn nodig om uiteindelijk vast te stellen of een dergelijk verband werkelijk bestaat. Een zeer interessante suggestie werd gepresenteerd door een groep Chinese auteurs die van mening zijn dat het gebruik van trimetazidine in een vroeg stadium van abnormaal glucosemetabolisme in de vorm van verminderde glucosetolerantie of zelfs in het pre-diabetes stadium diabetische cardiomyopathie kan voorkomen. Dit vloeit voort uit het feit dat patiënten met een abnormaal glucosemetabolisme een aanzienlijk verminderd glucose- en lactaatmetabolisme hebben, evenals een verhoogde vetzuur β-oxidatie . Het gebruik van trimetazidine in een vroeg stadium van de ziekte zou kunnen bijdragen aan de normalisering van het glucosemetabolisme, en het geneesmiddel zelf zou niet langer alleen kunnen worden overwogen bij de behandeling van hartinsufficiëntie, maar ook bij de preventie van diabetische cardiomyopathie . Uiteraard moeten deze resultaten in verdere studies worden bevestigd.

Een ander belangrijk aspect is het effect van trimetazidine behandeling op elektrocardiografische veranderingen bij CHF patiënten en de daarmee samenhangende vermindering van elektrofysiologische risicofactoren van atriale en ventriculaire aritmieën, waaronder plotselinge hartdood (SCD) . Gunes et al. beschreven het effect van trimetazidine op de sinusritme variabiliteit. Toevoeging van trimetazidine 20 mg driemaal daags aan conventionele HF-behandeling gedurende 3 maanden in een groep van 30 patiënten resulteerde in verbeterde ambulante 24-uurs EKG-parameters, zoals de standaardafwijking van normaal-naar-normale R-R-intervallen (SDNN) (97,3 ± 40,1 ms tot 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) en standaardafwijking van de gemiddelden van normaal-naar-normale R-R-intervallen (SDANN) (80,5 ± 29,0 tot 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Bovendien waren een verbeterde LV systolische functie (toename van LVEF van 33,5 ± 5,1 tot 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) en een toename van SDNN gecorreleerd met de toename van LVEF. In een andere studie van dezelfde auteurs presenteerden zij het effect van een 6 maanden durende behandeling met trimetazidine van 20 mg driemaal daags bij CHF-patiënten (n = 36) op de P-golf duur en dispersie-voorspellers van atriumfibrilleren, een factor die de postoperatieve mortaliteit verhoogt bij patiënten die coronaire bypass grafting (CABG) ondergaan. De auteurs toonden aan dat trimetazidine, toegevoegd aan de conventionele behandeling, resulteert in verminderde P-golf duur (van 106,7 ± 15,8 ms tot 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) en dispersie (van 57,2 ± 15.4 tot 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), met een afname van de linker atriumgrootte (van 41,5 ± 6,7 tot 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) en een verbeterde LVEF (van 32,7 ± 6,5 tot 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. beschreven het effect van trimetazidine op de gecorrigeerde QT (QTc)-intervalduur bij patiënten met ischemische CHF. Deze studie omvatte in totaal 42 HF-patiënten met NYHA-klasse II en III, waarbij 20 patiënten de conventionele behandeling kregen en 22 proefpersonen twee maal daags 35 mg trimetazidine extra kregen toegediend. Bij aanvang verschilden de groepen niet significant wat betreft de QTc-intervallen (p = 0,62); na 1 maand behandeling werd echter alleen in de trimetazidinegroep een statistisch significante afname van het QTc-interval waargenomen (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera et al. onderzochten de effecten van trimetazidine op de verandering in QTc-duur bij CHF-patiënten. Het onderzoek omvatte 13 patiënten die een conventionele behandeling kregen en 17 patiënten die aanvullend trimetazidine kregen. Het QTc-interval was in beide groepen significant verkort, de QT-piek nam alleen in de controlegroep toe, de Tpeak-Tend-dispersie (Tp-Te-d) nam alleen af bij patiënten die trimetazidine kregen. Gebaseerd op CHF etiologie, bleek Tp-Te-d reductie alleen statistisch significant te zijn bij patiënten met onderliggende ischemische CHF (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). De auteurs benadrukken dat het werkingsmechanisme van trimetazidine dat verantwoordelijk is voor dit fenomeen nog onbekend is; niettemin wijzen zij op de mogelijke voordelen van trimetazidine bij deze groep patiënten, zoals een verminderde incidentie van ventriculaire aritmieën.

Geen van de voorgaande studies gaf antwoord op de vraag die artsen het meest bezighoudt – of trimetazidine de totale mortaliteit bij CHF-patiënten verlaagt; dat wil zeggen, of het een geneesmiddel is dat de overleving kan verlengen. Een post hoc analyse van de Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trial toonde aan dat, in vergelijking met conventionele therapie alleen, de toevoeging van trimetazidine het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van HF exacerbatie (met 47 %; p = 0,002) en de algehele mortaliteit (met 56 %; p = 0,0047) significant verminderde op maand 48 van de follow-up. Bovendien vertoonde de trimetazidinegroep verbetering in LVEF (p < 0,001 bij maand 48 follow-up), verhoogde inspanningstolerantie en vermindering in NYHA HF-klasse . De studie was echter gebaseerd op een kleine groep van 61 patiënten en was daarom niet voldoende aangedreven om deze resultaten betrouwbaar te laten zijn . In 2011 publiceerden Gao et al. een meta-analyse die 17 gerandomiseerde studies uit de periode tussen 1966 en mei 2010 omvatte, met in totaal 955 patiënten met CHF. In vergelijking met placebo was toediening van trimetazidine geassocieerd met verhoogde inspanningstolerantie (gewogen gemiddeld verschil 30,26 s; p < 0,01), reductie van NYHA-klasse (WMD 0,41; p < 0,01), verbeterde LVEF bij ischemische HF-patiënten (WMD 7,37 %; p < 0,01) en niet-ischemische HF-patiënten (WMD 8,72 %; p < 0,01). Bovendien verminderde het gebruik van trimetazidine in de groep van CHF-patiënten het aantal CV-gebeurtenissen en ziekenhuisopnames (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001), en het belangrijkste, er werd vermindering van de totale mortaliteit aangetoond (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (Tabel 2). Benadrukt moet worden dat de studies die in die meta-analyse waren opgenomen onvoldoende waren aangedreven om het effect van trimetazidine op vooraf bepaalde eindpunten te beoordelen, en daarom moeten de resultaten van deze meta-analyse niet als doorslaggevend worden beschouwd. Een jaar later presenteerden Zhang et al. een andere meta-analyse over het gebruik van trimetazidine bij CHF-patiënten. Ditmaal werden 16 gerandomiseerde studies geëvalueerd, met 884 patiënten in de onderzoeksgroep. Net als de eerdere meta-analyse toonde ook deze aan dat het gebruik van trimetazidine geassocieerd was met een verbeterde LVEF (WMD 6,46 %, p < 0,0001), verhoogde inspanningstolerantie (WMD 63,75 s, p < 0,0001), verlaagde NYHA-klasse (WMD -0.57; p = 0,0003), verminderde LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) en LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), verlaagde BNP-spiegels (WMD -203,40 pg/mL, p = 0,0002), en verlaagde het aantal CV-ziekenhuisopnames (RR 0,43, p = 0,03). Er werd echter geen vermindering van de totale mortaliteit waargenomen (RR 0,47, p = 0,03).27) (tabel 2) . Deze meta-analyse had soortgelijke beperkingen als die van de analyse van Gao et al. Zeer recent, in maart 2013, publiceerden Fragasso et al. de resultaten van een groot, multicentrisch, retrospectief onderzoek, met 669 CHF-patiënten (waaronder 362 patiënten die trimetazidine kregen). Een follow-up van 38,76 ± 15,66 maanden in de trimetazidinegroep en 40,17 ± 15,53 maanden in de groep die alleen conventionele therapie kreeg, toonde aan dat de toevoeging van trimetazidine versus alleen conventionele therapie geassocieerd is met een lager CV-ziekenhuisopnamepercentage (aangepaste hazard ratio 0.524, 95 % CI 0,352-0,781, p = 0,001), CV-mortaliteit (HR 0,072, 95 % CI 0,019-0,268, p = 0,0001), evenals totale mortaliteit (HR 0,102, 95 % CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (tabel 2) .

Ondanks deze belangrijke resultaten die de werkzaamheid van trimetazidine bij CHF-patiënten aantonen, kunnen we het gebruik van trimetazidine bij deze groep patiënten niet aanbevelen als gevolg van de significante beperkingen die verbonden zijn aan deze studies-meta-analyses op basis van unpowered studies en het retrospectieve karakter van de analyse van Fragasso et al. Een goed opgezet, gerandomiseerd klinisch onderzoek, placebo-gecontroleerd, met goed geselecteerde eindpunten, geschikte patiëntengroep, en follow-up duur is nog steeds nodig om eventueel het gebruik van trimetazidine bij HF patiënten aan te bevelen.