Hormonen en de pilosebaceous unit | Online Stream

Hormonen zijn stoffen die door cellen worden geproduceerd en afgegeven om de andere cellen te beïnvloeden. De hormoonwerking kan verder worden onderverdeeld in vijf categorieën naar gelang van de plaats van de doelcellen; (1) endocrien: de doelcellen liggen ver van de producerende cellen en worden bereikt via circulerend bloed, (2) paracrien: de doelcellen liggen in de buurt van de producerende cellen, (3) juxtacrien: de doelcellen liggen direct naast de producerende cellen met verbindingen in verbinding,1 (4) autocrien: de doelcellen zijn de producerende cellen op zich, waaruit de hormonen vrijkomen en weer terugkeren, (5) intracrien: de doelcellen zijn ook de producerende cellen, maar de gesynthetiseerde hormonen oefenen hun werking uit zonder dat zij in het intercellulaire compartiment vrijkomen.2

Hormonen kunnen worden ingedeeld op basis van hun chemische structuur: (1) aminozuurderivaten van tyrosine (b.v. thyroxine, epinefrine/norepinefrine, dopamine), van tryptofaan (b.v. serotonine, melatonine), of van histidine (histamine); (2) oligopeptidehormonen (b.v. oxytocine, vasopressine), polypeptide- of eiwithormonen (b.v, α-melanocytenstimulerend hormoon, corticotropin releasing hormone, adrenocorticotropic hormone) glycoproteïnehormonen (b.v. luteïniserend hormoon, humaan choriongonadotrofine); (3) vetzuurderivaten zoals steroïdhormonen (b.v. testosteron (T), oestradiol) en fosfolipiden (prostaglandine E2 en prostaglandine F2α). Hormonen kunnen worden aangeduid volgens hun oorsprong; schildklierhormonen worden gewoonlijk geproduceerd door schildklieren, prostaglandinen worden voor het eerst geïsoleerd uit zaadvloeistof, en de meeste neuromediatoren worden voor het eerst geïdentificeerd in het zenuwstelsel. Hormonen kunnen worden gegroepeerd naar gelang van de doelorganen waarop zij werken; zo zijn androgenen en oestrogenen geslachtshormonen omdat zij voornamelijk de ontwikkeling en functie van geslachtsorganen beïnvloeden. Van hormonen met een identieke moleculaire formatie van de overeenkomstige receptoren is bekend dat zij in hun functies nauw op elkaar inwerken, zoals de steroïdenkernreceptorsuperfamilie die steroïdhormoonreceptoren, schildklierhormoonreceptoren, retinoïdreceptoren, vitamine D-receptoren en peroxisome proliferator-activated receptoren omvat. Deze conventionele concepten van hormoonclassificaties zijn echter gecompliceerd geworden door de identificatie van diverse bronnen van hormonen, de veelheid van hormoonwerkingen en de uitgebreide verspreiding van hormoonreceptoren. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat de menselijke huid in staat is een groot aantal steroïdhormonen en neuromediatoren te produceren en intussen de overeenkomstige receptoren tot expressie te brengen.3-5 Er zijn substantiële experimentele bewijzen die wijzen op de invloed van geslachtshormonen op de immuniteit en de ontwikkeling van allergieën,6 en op het effect van neuromediatoren op de fysiologie en pathologie van de haarschubben.4,5 Het hormoononderzoek in de dermatologie, ook wel “dermato-endocrinologie” genoemd, wordt gekenmerkt door de volgende kenmerken (1) de huid is een endocrien orgaan op zich en kan diverse hormonen synthetiseren; (2) de huid is ook het doelwit van hormonen en brengt veel meer geïdentificeerde hormoonreceptoren tot expressie; (3) de in of door de huid gegenereerde hormonen kunnen systemische effecten uitoefenen; (4) de “intracriene werking” is zeer belangrijk voor hormooneffecten op de huid, vooral wat geslachtshormonen betreft.7

In de huid is de talgklier de belangrijkste fabriek voor de produktie van hormonen.3 Bovendien hebben de complexiteit van de haargroei en de actieve lipogenese van de talgklieren de studie naar de expressie van diverse hormoonreceptoren in de talgklier gestimuleerd. Tabel 1 geeft een overzicht van de huidige inzichten in de expressie van verschillende hormonen en hun receptoren in de talgklieren, gebaseerd op de chemische structuur van de hormonen.8-73 Er is zowel overlapping als discrepantie tussen talgklieren en haarfollikels. Het best bestudeerd zijn steroïde hormonen, hun vrijstellende hormonen en retinoïden. Snel groeiende kennis is verkregen uit de studies naar neuromediators en fosfolipiden (eicosanoïden). Van groot potentieel is het onderzoek naar de rol van adiposeweefselhormonen of adipokines in de sebocytenbiologie.74 Er is niet veel bekend over de expressie van exocriene hormonen in de pilosebaceous unit.

Androgenen behoren tot de meest bestudeerde hormonen in de cutane biologie. De klassieke androgeenafhankelijke dermatosen, acne, alopecia androgenetica (AGA), seborroe en hirsutisme behoren tot de meest voorkomende huidaandoeningen. De menselijke talgklieren en haarfollikels zijn uitgerust met alle noodzakelijke enzymen voor de biosynthese en het metabolisme van androgenen. Androgenen kunnen worden gegenereerd via een de novo synthetische route van cholesterol naar T en dihydrotestosteron (DHT), en/of via een kortere route van het circulerende dehydroepiandrosteron sulfaat (DHEAS).75 Vier “upstream”-enzymen, waaronder steroïdogeen acuut regulerend eiwit (StAR), cytochroom P450-cholesterolzijketen-splitsingsenzym (P450scc) en cytochroom P450-17α-hydroxylase/17,20-lyase (P450c17) en steroïd-3β-hydroxysteroïd-dehydrogenase (3β-HSD) zijn verantwoordelijk voor de eerste stappen van androgenese van cholesterol naar DHEA, terwijl vier extra “downstream”-enzymen, waaronder steroïdsulfatase en 5α-reductase, werken aan de vorming van DHT uit DHEAS om de androgene effecten te versterken, of 3α-HSD en aromatase werken om de androgeenspiegels te verlagen.

DHT wordt onder invloed van 5α-reductase uit T omgezet en beide binden zich aan dezelfde androgeenreceptor (AR).76 De cutane expressie van AR werd vooral aangetoond in epidermale keratinocyten, talgklieren en haardermale papillacellen (DPC), met een beperkte expressie in huidfibroblasten, zweetkliercellen, endotheelcellen en genitale melanocyten.49,50 In talgklieren werd AR alleen gedetecteerd in de basale, vroeg gedifferentieerde sebocyten. Er bestaan tegenstrijdige gegevens over het exacte patroon van AR expressie in menselijke haarfollikels, vooral wat betreft hun expressie in de occipitale hoofdhuid.77,78 De AR expressie werd voornamelijk gevonden in de DPC maar afwezig in de keratinocyten van de buitenste wortelschede (inclusief de uitstulpingen die verondersteld worden de haarstamcellen te bevatten) en van de binnenste wortelscheden.79 Anderzijds werden hogere niveaus van AR vastgesteld in de DPC van kalende haarfollikel in vergelijking met een niet kalende hoofdhuid.80

Studies naar het androgene effect op acne vorming zijn vooral gericht geweest op de talgproductie, wat het proces is van sebocyte differentiatie en lipogenese. In primaire kweken van menselijke sebocyten vertoonden zowel T als DHT een stimulerend effect op de sebocytenproliferatie, hoewel het in vitro effect in de meeste studies meestal werd waargenomen bij een concentratie boven de fysiologische concentratie.81,82 In de orgaancultuur van de talgklier vertoonden T en DHT bij fysiologische concentraties geen of een remmend effect op de snelheid van celdeling of lipogenese.83 Een combinatie van T en linolzuur vertoonde echter een synergetisch effect op de lipidensynthese in SZ95 sebocyten.84 Anderzijds moet nog worden vastgesteld of een hogere activiteit van het type I 5α-reductase in het folliculaire infrainfundibulum samenhangt met de abnormale hyperproliferatie/dyskeratinisatie van keratinocyten in dit gebied, leidend tot de vorming van microcomedonen.85 Het is de moeite waard om te onderzoeken of androgenen ook de ontsteking en littekenvorming tijdens de ontwikkeling van acne kunnen beïnvloeden.

AGA kan worden gedefinieerd als een DHT-afhankelijk proces met continue miniaturisatie van androgeengevoelige haarfollikels in de frontoparietale hoofdhuid. Aangezien de meeste mannen met AGA, net als mannen met acne, normale circulerende niveaus van androgenen hebben, wordt verondersteld dat het “cutane hyperandrogenisme” wordt veroorzaakt door (1) overproductie van androgenen in de pilosebaceous units door verhoogde expressie en activiteit van androgene enzymen, of/en (2) overexpressie of hyperresponsiviteit van androgeenreceptoren. Het eerste wordt ondersteund door de verhoogde expressie en enzymactiviteit van StAR, 3β-HSD, 17β-HSD en 5β-reductase, wat leidt tot hoge folliculaire niveaus van DHT.75,86,87 Bovendien toonde onderzoek naar de cutane expressie van geslachtsbepalende genen die steroïdogenese reguleren significant hogere eiwitniveaus van DAX-1, SRY en WT-1 in de kale fronto-pariëtale hoofdhuid in vergelijking met de occipitale hoofdhuid, waarbij alleen de SRY expressie een positieve correlatie vertoonde met de kaalheidsernst in de Norwood-Hamilton classificatie.88 Anderzijds werden hogere niveaus van AR gevonden in de DPC van de kalende haarfollikel dan in die van de niet kalende hoofdhuid,80 en AR polymorfisme werd gesuggereerd om vatbaarheid voor AGA te verlenen.89 Zeer interessant zijn de regionale verschillen in cutaan hyperandrogenisme, waarbij (1) mensen met acne geen AGA hebben en omgekeerd; (2) AGA bijna uitsluitend de frontopariëtale hoofdhuid betreft en de occipitale hoofdhuid spaart; (3) acneletsels de neiging vertonen zich te verplaatsen van het voorhoofd/de wangen bij puberale acne naar de lagere gezichts-/submandibulaire regio’s bij acne tarda. Er zijn enkele verklaringen voor de tegenstrijdige androgeenwerking op haarfollikels op verschillende anatomische plaatsen of tussen mannen met en zonder AGA: (1) afwezigheid van AR in DPC van occipitale hoofdhuid;90 (2) de expressie van AR co-activator was hoger in DPC van baard en kale frontale hoofdhuid maar lager in cellen van occipitale hoofdhuid;91 (3) androgeen stimuleerde de proliferatie van keratinocyten gecultiveerd met DPC van de baard significant via insuline-achtige groeifactor-I, terwijl het remmende effect van androgeen op de groei van keratinocyten gecultiveerd met DPC van AGA werd gemedieerd door TGFβ1 op een paracriene manier;92 (4) verschillen in de expressie van specifieke biomarkers in DPC van de baard vs. hoofdhuid;93 (5) hogere concentraties DHT en T apoptose konden veroorzaken in menselijke DPC van de occipitale hoofdhuid zonder baard;94 (6) significante onderdrukking van Wnt-signaal-gemedieerde transcriptie in reactie op DHT-behandeling alleen werd waargenomen in DP-cellen van AGA-patiënten.95

De situatie bij vrouwen is veel gecompliceerder; hyperandrogenemie komt voor bij ongeveer 50% van de vrouwen met slechts licht hirsutisme en bij 33% met slechts lichte acne.87 Er bestaat echter geen correlatie tussen de ernst van acne en andere klinische of laboratoriummarkers van androgeniciteit bij vrouwen, wat suggereert dat in de meeste gevallen andere factoren dan hyperandrogenemie noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van acne.97-99 Algemeen wordt aangenomen dat vrouwelijke AGA de vrouwelijke tegenhanger is van mannelijke AGA, en dat ze vergelijkbare veranderingen in histologie (miniaturisatie van haarfollikels) en biochemie (verhoogde DHT niveaus in de aangetaste hoofdhuid) delen. Er zijn echter aanwijzingen dat het om verschillende entiteiten gaat en de rol van androgenen wordt in twijfel getrokken;100 (1) een jonge vrouw met hypopituitarisme vertoonde typische klinische en histologische kenmerken van vrouwelijke AGA in afwezigheid van detecteerbare niveaus van circulerende androgenen;101 (2) de werkzaamheid van anti-androgeentherapie voor vrouwelijke AGA is bescheiden in vergelijking met de mannelijke tegenhanger; (3) AGA kan bij kinderen vóór de puberteit voorkomen.102 Een recente genoombrede studie heeft zelfs twijfel gezaaid over de omnipotente rol van androgeen in mannelijke AGA.103

Concluderend, de menselijke pilosebaceous unit kan variëteiten van aminozuur, oligopeptide, polypeptide/proteïne, glycopropteïne, lipide/fosfolipide hormonen en retinoïden synthetiseren, die kunnen functioneren in een paracriene, autocriene en intracriene pathway. Er bestaan meer verschillende hormoonreceptoren in de haarlokkende eenheid om de circulerende boodschap die uit andere endocriene organen vrijkomt op te nemen en ermee te interageren. Daarom kan de pilosebaceous unit een ideaal model zijn voor dermato-endocrinologisch onderzoek. In samenhang met klinische waarnemingen zijn verdere moleculaire studies nodig om de functie en interactie van de verschillende geïdentificeerde hormonen/hormoonreceptoren in de pathogenese van huidziekten te begrijpen.