Het 15q11.2 BP1-BP2 Microdeletie Syndroom: A Review | Online Stream

Introduction

Chromosoom 15 bevat vijf gemeenschappelijke breekpuntlocaties langs de proximale lange arm; deze worden gewoonlijk aangeduid als BP1-BP5. In deze chromosoomregio bevindt zich een cluster van laag gekopieerde DNA-herhalingen, die tijdens de meiose een verkeerde uitlijning kunnen vergemakkelijken en tot niet-allelische homologe recombinatie kunnen leiden. Deze laag gekopieerde herhalingsreeksen worden duplicons genoemd en bevatten pseudogenen. Duplicons binnen de breukpunten BP1, BP2 en BP3 zijn gekarakteriseerd door de aanwezigheid van het HERC2-gen (bij BP3) en HERC2-pseudogenen (bij BP1 en BP2).

Prader-Willi-syndroom (PWS) en Angelman-syndroom worden doorgaans veroorzaakt door een deletie van verschillende ouderlijke oorsprong waarbij het distale breukpunt BP3 en de proximaal gelegen breukpunten BP1 of BP2 betrokken zijn. Deze cytogenetische deleties van de chromosoom 15q11-q13 regio worden geclassificeerd als typisch type I (waarbij BP1 en BP3 betrokken zijn) of typisch type II (waarbij BP2 en BP3 betrokken zijn) (zie figuur 1). Type I deleties hebben een gemiddelde genomische lengte van 6,58 Mb, terwijl type II deleties een gemiddelde lengte van 5,33 Mb hebben. Verschillende studies hebben aangetoond dat personen met de grotere typische 15q11-q13 type I deletie, die zowel bij het Prader-Willi syndroom als bij het Angelman syndroom wordt aangetroffen, ernstiger neurologische ontwikkelingsstoornissen hebben dan personen met de kleinere typische type II deletie. Aanvankelijk vonden Butler et al. dat verschillende gedrags- en intelligentiemetingen statistisch verschillend waren tussen de twee PWS deletietypes (type I en type II). PWS individuen met type I deleties vertoonden meer dwangmatig en zelfverwondend gedrag en visuele perceptie stoornissen samen met lagere intelligentie, lees- en wiskunde scores dan bij die met type II deleties. Verder rapporteerden Bittel et al. dat de hoeveelheid mRNA geïsoleerd uit lymfoblastoïde cellijnen van individuen met PWS voor de vier genen (d.w.z. NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) gevonden in het genomische gebied tussen BP1 en BP2 in de 15q11.2 chromosoom band tussen 24% en 99% van de fenotypische variabiliteit in gedrags- en academische maten verklaarde. Het NIPA2 gen was verantwoordelijk voor het grootste aantal significante correlaties tussen de mRNA niveaus en fenotypische kenmerken.

In andere studies vonden Varela et al. dat personen met PWS die 15q11-q13 type I deleties hadden, later spraak verwierven dan die met type II deleties. Hartley et al. vonden ook dat personen met PWS met type I deleties significant hogere Reiss maladaptieve gedragsscores hadden voor depressie (lichamelijke tekenen) dan personen met type II deleties. Evenzo rapporteerden Sahoo et al. dat bij individuen met Angelman syndroom en de 15q11-q13 type I deletie significant meer gedragsmatige en cognitieve beperkingen hadden met lagere expressieve en totale taalvaardigheden en een hogere waarschijnlijkheid van kenmerken voor autismespectrumstoornis.

Valente et al. meldden ook bij het Angelman syndroom dat degenen met de 15q11-q13 type I deletie meer ernstige aanvallen hadden en refractair waren voor behandeling in vergelijking met degenen met de type II deletie. In een afzonderlijke studie vonden Milner et al. significant hogere verbale IQ scores bij personen met PWS en type II deleties in vergelijking met die met type I deleties. Zij rapporteerden verder dat degenen met type I deleties slechter presteerden op alle maten van bekwaamheid, ook al verschilden zij niet significant van de patiënten met type II deleties.

Een rapport van Dykens en Roof onderzocht gedrag in PWS met behulp van een gemengd cohort van jonge en oude proefpersonen (n = 88) en toonde een relatie tussen genetische subtypes en leeftijd. Zij vonden alleen negatieve associaties tussen leeftijd en gedrag in het 15q11-q13 type I deletie subtype, waarbij niet-geïmprinteerde genen tussen de breekpunten BP1 en BP2 betrokken waren, in het bijzonder het CYFIP1 gen. Gestoorde expressie van CYFIP1 wordt gezien bij andere ontwikkelingsstoornissen, inclusief die met 15q stoornissen zonder PWS. Hoewel zij geen significante gedragsbevindingen rapporteerden bij het combineren van gegevens van proefpersonen op alle leeftijden, werden significante verschillen gevonden in die met type I versus type II deleties met de leeftijd. De individuen met de 15q11-q13 type I deletie hadden consequent lagere doelgerichte probleemgedragingen en adaptieve vaardigheden en externaliserende symptomen met het vorderen van de leeftijd.

Omdat verschillende studies bewijs hebben aangetoond van verstoorde genexpressiepatronen en gedragsbevindingen bij subjecten met ofwel PWS of Angelman syndroom met verschillende genetische deletie subtypes die genen impliceren binnen de BP1 en BP2 genomische regio, hebben Burnside et al. de literatuur samengevat en het eerste grote cohort van patiënten onderzocht die zich presenteerden voor genetische testen met behulp van hoge resolutie microarrays. Zij ontdekten dat 0,86% van de ongeveer 17.000 individuen een afwijking (deletie of duplicatie) van de 15q11.2 BP1-BP2 regio hadden. Meer bepaald werden 69 personen gevonden met een 15q11.2 microdeletie en 77 personen met een microduplicatie van dezelfde regio. Zij stelden voor dat dit genomische gebied een vatbaarheidsgebied was voor neurologische disfunctie, verminderde ontwikkeling en karakteristieke fenotypische kenmerken, wat aanvankelijk door Butler et al. naar voren was gebracht in een studie van PWS individuen met de grotere 15q11-q13 type I deletie die de vier genen in het BP1 en BP2 gebied omvatte en die een ernstiger gedragsfenotype vertoonden vergeleken met die met de kleinere type II deletie. Samenvattend stelden zij vast dat een deletie in deze genomische regio gecorreleerd is met taal- of motorische achterstand, gedragsproblemen, autisme, toevallen en soms milde dysmorfe kenmerken. De verzameling klinische bevindingen bij de microdeletie in een groot cohort van patiënten met de 15q11.2 BP1-BP2 die zich presenteerden voor genetische diensten ondersteunde de oorspronkelijke waarnemingen door Butler et al. van gedragsstoornissen gezien bij PWS patiënten met de grotere 15q11-q13 type I deletie in vergelijking met de kleinere type II deletie die de interesse in aanvullende studies van dit chromosoomgebied stimuleerde en vandaar de naam Burnside-Butler syndroom.

Preliminaire klinische informatie over de 15q11.2 microdeletie alleen zonder PWS werd voor het eerst gemeld door Murthy et al. in 2007 bij twee personen in een consanguine familie en later door Doornbos et al. in 2009 bij negen personen. De overgrote meerderheid van hun gecombineerde proefpersonen presenteerde zich met gedragsproblemen of neurologische problemen. Later rapporteerden Abdelmoity et al. een cohort van 1654 opeenvolgende pediatrische patiënten die zich presenteerden met een reeks neurologische aandoeningen en ontdekten dat 21% of 1,27% van de patiënten een 15q11.2 BP1-BP2 deletie droegen. Zij stelden vast dat 87,5% van de patiënten met de deletie een ontwikkelingsachterstand of een verstandelijke handicap hadden. Meer recent presenteerden Cafferkey et al. gegevens van 14.605 patiënten (voornamelijk pediatrisch) die doorverwezen werden voor genetisch onderzoek met behulp van microarray analyse en vonden 83 (0,57%) met de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie. De meerderheid van hun patiënten presenteerde zich met een of andere vorm van gedragsstoornis of ontwikkelings/motorische achterstand zoals samengevat door Burnside et al. Het gebied tussen BP1 en BP2 is ongeveer 500 kb groot en omvat de NIPA1, NIPA2, TUBGCP5, en CYFIP1 genen en is vatbaar voor zowel microdeleties als microduplicaties. In dit overzicht geven wij een samenvatting van de informatie betreffende de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie. Een overzicht van informatie betreffende de microduplicatie valt buiten het bestek van dit rapport.

Chai et al. toonden aan dat deze vier genen sterk geconserveerd zijn en biallel tot expressie komen. NIPA1 of non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 1 gen is het best bestudeerde gen binnen deze regio en geassocieerd met autosomaal dominante hereditaire spastische paraplegie . Tot op heden is er geen enkel geval bekend waarin haploinsufficiëntie van NIPA1 als gevolg van een deletie tot erfelijke spastische paraplegie heeft geleid. NIPA1 medieert ook Mg2+-transport en komt sterk tot expressie in neuronaal weefsel. Het NIPA2 of non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 2 gen wordt gebruikt in renaal Mg2+ transport . Jiang et al. onderzochten patiënten met kinderlijke absence epilepsie en vonden mutaties in NIPA2 met onbekende functionele effecten. Het TUBGCP5 gen of tubulin gamma complex associated protein 5 gen is betrokken bij neuro gedragsstoornissen waaronder ADHD en OCD . Het laatste gen in deze regio is CYFIP1 of cytoplasmic fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1 gen. Dit genproduct interageert met FMRP in een ribonucleoproteïnecomplex. FMRP is het product van het FMR1-gen dat in verband wordt gebracht met het fragiele X-syndroom, de meest voorkomende oorzaak van familiaire verstandelijke handicap die vooral mannen treft. Beide genproducten spelen een belangrijke rol bij de regulering van mRNA’s in de hersenen. Bozdagi et al. toonden aan dat haploinsufficiëntie van CYFIP1 lijkt op belangrijke aspecten gevonden in knock-out FMR1 muizen.

Niet alle individuen met defecten binnen de 15q11.2 band (d.w.z. microdeleties of microduplicaties) hebben een klinisch fenotype of zijn klinisch aangedaan. Daarom bevat dit gebied genetisch materiaal met onvolledige penetrantie of lage penetrantie van pathogeniteit samen met variabele expressiviteit. Bijvoorbeeld, een overzicht van gerapporteerde gegevens van controlecohorten (n = 66.462 proefpersonen) toont aan dat bij ongeveer 0,25% van de controles de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie wordt aangetroffen. De penetrantie van de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie is ook geschat op 10,4% of een ongeveer tweevoudige toename ten opzichte van het algemene bevolkingsrisico, maar dit kan te wijten zijn aan de schaarste van overervingsgegevens. Andere schattingen zijn lager, maar de resultaten tonen consequent aan dat deze regio een rol speelt bij autisme. De penetrantie voor de 15q11.2 microdeletie is laag in vergelijking met andere microdeletie syndromen zoals de 16p11.2 deletie met een penetrantie geschat op 62,4% . Een hogere penetrantie wordt vaak gezien bij copy number varianten (CNVs) die hogere de novo frequenties hebben, terwijl lage penetrantie schattingen een subklinische presentatie of manifestatie van kenmerken kunnen weerspiegelen die worden herkend als componenten van stoornissen zoals neuropsychiatrische stoornissen bij ouders van getroffen individuen (b.v. autisme bij 15q11.2 BP1-BP2 deletie) of in controle cohorten. Niet alleen zijn microarray studies nodig bij andere familieleden (en ouders) van degenen met de 15q11.2 BP1-BP2 deletie, maar ook neuropsychiatrische en gedragstests om de variabiliteit van expressie en penetrantiegraad te kunnen beoordelen. Het literatuuroverzicht van zes gepubliceerde rapporten samengevat door Cafferkey et al. betreffende informatie over de overerving van de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie geeft aan dat 22/43 (51%) van de individuen met de microdeletie, waar ouderlijke gegevens beschikbaar waren, hun deletie geërfd hebben van een ogenschijnlijk gezonde ouder terwijl 10/29 (35%) van de individuen hun deletie geërfd hebben van een abnormale ouder. De fenotypische informatie was niet beschikbaar of onvolledig voor alle ouders die drager waren van de deletie. De gerapporteerde de novo deletie frequentie varieerde van 1/21 (5%) tot 2/9 (22%) bij de door Cafferkey et al. onderzochte personen. Het zou van belang zijn om DNA-sequencing analyses van de 15q11.2 BP1-BP2 genomische regio uit te voeren om subtiele deleties of mutaties van het niet-verwijderde allel te identificeren en de genetische status van dit “normale allel” te bepalen. Andere modificerende genen buiten de chromosoomregio kunnen ook een rol spelen en zullen verder moeten worden onderzocht.

Recentelijk zijn er personen gerapporteerd met de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie en bijkomende niet-neurologische klinische bevindingen. Deze bevindingen omvatten congenitale cataract , proximale oesofageale atresie en distale tracheo-oesofageale fistel (type C) en congenitale arthrogryposis . Deze klinische rapporten ondersteunen de verdere fenotypische uitbreiding van dit vatbaarheidsgebied dat beïnvloed wordt door de 15q11.2 BP1-BP2 microdeletie. Ons rapport zal zich richten op het overzicht van de klinische kenmerken die nu worden herkend in dit microdeletie syndroom.