Physiologische mechanismen van stressrespons bij veroudering
Physiologische veroudering kan de respons op stress wijzigen door verminderde veerkracht.4 Individuele verschillen in het verouderingsproces kunnen worden geconceptualiseerd als een opeenstapeling van slijtage veroorzaakt door dagelijkse ervaringen en grote levensstressoren die interageren met genetische constitutie en predisponerende ervaringen in het vroege leven. De adaptieve fysiologische respons op acute stress omvat een proces dat Sterling en Eyer aanvankelijk allostase noemden5 , waarbij het interne milieu varieert om aan de waargenomen en geanticipeerde vraag te voldoen. McEwen breidde deze definitie uit met het concept van een set point dat verandert als gevolg van het proces van het handhaven van homeostase. Het neuro-endocriene systeem, het autonome zenuwstelsel en het immuunsysteem zijn mediatoren van aanpassing aan de uitdagingen van het dagelijkse leven, waarnaar verwezen wordt als allostase, wat betekent “stabiliteit handhaven door verandering”. Het verouderingsproces kan het proces van het handhaven van homeostase ondermijnen door veranderingen in het endocriene, autonome en immuunsysteem op te roepen.
Het is bekend dat acute stress de neuro-endocriene functie via de hypothalamus-hypofyse-bijnieras negatief beïnvloedt. Wanneer deze feedback-lus wordt gestimuleerd, resulteert dit in de afscheiding van glucocorticoïden, zoals cortisol, die tijdens chronische stress wordt aangehouden, waardoor het organisme in staat wordt gesteld om met een verhoogd gevoel van alertheid te presteren. De HPA-respons op stress is een fundamenteel aanpassingsmechanisme bij zoogdieren. Hoewel een adaptieve stressrespons essentieel is om te overleven, kunnen aanhoudend verhoogde glucocorticoïdenniveaus een ernstig gezondheidsrisico inhouden, waaronder hypertensie en onderdrukking van anabole processen, of hippocampale atrofie. Volumeverlies van de hippocampus is goed gedocumenteerd bij normale en pathologische veroudering. HPA ontregeling is betrokken bij verschillende late levensstijl stoornissen, waaronder angst, depressie en cognitieve stoornissen en achteruitgang.6 Een verminderde functie van de hippocampus en mediale temporale kwab zijn betrokken bij stress-gerelateerde stoornissen zoals late levensstijl depressie en angst6. McEwen7 suggereerde dat circulerende catecholamines een andere sleutelcomponent van allostase vormen en synergetische en tegengestelde effecten kunnen hebben op de acties van glucocorticoïden en opwinding.
Stressgerelateerde ontsteking is betrokken bij slapeloosheid, depressie op latere leeftijd, angst, cognitieve achteruitgang en de ziekte van Alzheimer. Veroudering gaat gepaard met een 2- tot 4-voudige stijging van de plasma/serumspiegels van ontstekingsmediatoren, zoals cytokinen en acute-fase-eiwitten. Bovendien zijn chronische ontstekingsprocessen betrokken bij diverse gezondheidsuitkomsten die met veroudering in verband worden gebracht, zoals atherosclerose, insulineresistentie, diabetes en het metabool syndroom. Bovendien zijn er aanwijzingen dat veroudering wordt geassocieerd met een ontregelde cytokinerespons na stimulatie. In overeenstemming met dit onderzoek zijn ontstekingsmediatoren sterke voorspellers van sterfte onafhankelijk van andere bekende risicofactoren en comorbiditeit in oudere cohorten. IL-6 bijvoorbeeld, een pro-inflammatoire factor waarvan de concentratie in het bloed over het algemeen toeneemt met de leeftijd, is in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer, osteoporose, reumatoïde artritis, hart- en vaatziekten, en sommige vormen van kanker, en het is prospectief geassocieerd met algemene invaliditeit en mortaliteit in grote bevolkingsonderzoeken.8, 9 Anti-inflammatoire cytokines interleukine-4 (IL-4) en interleukine-10 (IL-10) kunnen het immuunsysteem juist een beschermende rol geven, waarbij fagocytose van stervende neuronen, verwerking van beta-amyloïd en microglia betrokken zijn, die betrokken zijn bij neuropsychiatrische stoornissen op latere leeftijd. Deze cytokinen kunnen bijzonder belangrijk zijn bij het verlenen van een verhoogde weerstand tegen de inflammatoire stress-respons. De prevalentie van geriatrische depressie is echter hoger bij mensen met slapeloosheid, medisch zieke patiënten in medische settings en in de langdurige zorg. Bijkomende stressveroorzakende omstandigheden van acute medische ziekte, slapeloosheid, rouw, of stress van de verzorger kunnen ook geassocieerd worden met depressie. Inzicht in biomarkers van stress en ontsteking in het verouderingsproces kan leiden tot de ontwikkeling van preventieve en behandelingsinterventies voor stemmings- en cognitieve stoornissen op latere leeftijd.
Sekseverschillen kunnen belangrijk zijn bij de effecten van stress. Er is een hogere incidentie van affectieve stoornissen bij vrouwen met percentages boven de puberteit en onder de menopauze die ongeveer twee keer zo hoog zijn als bij mannen.8 Dit verschil lijkt na de leeftijd van 55 jaar gelijk te worden of om te keren.9 Tot de sterkste kandidaten voor een belangrijke rol in dit sekseverschil behoren de gonadale steroïden, voornamelijk oestradiol. Veranderingen in de oestrogeenspiegel blijken duidelijk verband te houden met perimenopauzale stemmingsstoornissen10-12 die optreden bij ongeveer 10% van de vrouwen die voordien geen affectieve stoornissen hebben gehad. Studies van vroege hoge doses orale anticonceptiva hebben hogere percentages depressies bij jonge vrouwen aangetoond13 en vrouwelijke zelfmoordpogingen zijn in verband gebracht met hogere oestrogeenfasen van de menstruatiecyclus.14
Een mogelijke hypothese voor het hogere percentage stoornissen zoals depressie bij post-puberale, premenopauzale vrouwen is dat een negatieve stressvolle levensgebeurtenis of trauma een grotere impact of relevantie kan hebben als het zich voordoet tijdens een hoog oestrogeenpunt in de menstruatiecyclus. Als oestrogeen bepaalde kwetsbare vrouwen gevoeliger maakt voor de gevolgen van stressvolle levensgebeurtenissen, kunnen deze vrouwen een hoger risico lopen op de ontwikkeling van deze stoornissen, vooral gezien hun genetische kwetsbaarheid. Men zou echter kunnen verwachten dat dit na de menopauze verandert, als gevolg van lage niveaus van circulerende oestrogenen. Hoewel er eerdere studies zijn geweest die de stressreactiviteit tussen de geslachten of bij vrouwen na postmenopauzale hormonale blootstelling hebben onderzocht, hebben 15-17 weinig onderzoekers zich gericht op psychologische en cognitieve effecten, omdat de resultaten van de studies zich over het algemeen concentreerden op ofwel fysiologische ofwel endocriene responsiviteit.
Resultaten van studies van gonadale steroïden op stressgerelateerde maatregelen bij dieren suggereren dat oestradiol de stressreactiviteit kan verhogen, zoals gemeten door HPA activiteit, 18, 19 prolactine secretie20 en CRH genexpressie.21 Estradiol lijkt ook een significant sekseverschil te moduleren in stressgerelateerde verschillen in klassieke conditionering, waarbij stress de klassieke conditionering bij mannetjes versterkt maar bij vrouwtjes vermindert.22
Interessant is dat oestrogeen effecten op cognitie kunnen interageren met stresshormonen zoals cortisol. Cortisol is het klassieke stresshormoon en wordt op betrouwbare wijze verhoogd als reactie op psychologische en psychosociale stress. De niveaus stijgen met het ouder worden en zijn hoger bij oudere vrouwen dan bij mannen.23 Verhoogde niveaus van cortisol bij het ouder worden worden worden in verband gebracht met hogere niveaus van psychosociale stress, slechtere cognitieve prestaties, en atrofie van geheugen-gerelateerde structuren in de hersenen, zoals de hippocampus.24 Verhogingen van de stresshormonen kunnen de gunstige effecten van oestradiol op de cognitieve prestaties bij normale veroudering tenietdoen en een negatieve invloed hebben op de niveaus en verhoudingen van peptiden waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor het behoud van de neuronale integriteit en de gezondheid van de hersenen, namelijk IGF-1 en de verhouding van Aβ40/42. Het is onduidelijk of normale of overmatige psychologische stress bij het ouder worden samenwerkt met de oestradiolstatus om negatieve effecten op de cognitieve functie te veroorzaken, hoewel recente experimentele studies wijzen op een directe interactie tussen stresshormonen en de effecten van geslachtssteroïden.25 Bij acute psychosociale stress kunnen de effecten van exogeen oestradiol bij postmenopauzale vrouwen negatief zijn voor zowel stemming als cognitie26, 27; de interactie met chronische stress of stemmingsstoornissen is echter minder goed gedefinieerd.28 De effecten van psychosociale stress en/of verhoogd cortisol op hersencircuits die nodig zijn voor cognitieve prestaties en stemmingsregulatie, moeten nog duidelijker worden gedefinieerd. Om te begrijpen hoe verschillende endogene corticosteroïdenniveaus de effecten van oestradiol op hersenactiviteit en cognitieve prestaties bij normale en pathologische veroudering veranderen, is verder onderzoek nodig, evenals inzicht in de interactie van levensstress, medische comorbiditeit en de effecten van oestradiol op de hersenfunctie.