Het metabolische (katabole) lot van propionyl-CoA hangt af van de omgeving waarin het wordt gesynthetiseerd. Daarom kan propionyl-CoA in een anaërobe omgeving een ander lot beschoren zijn dan in een aëroob organisme. De meervoudige routes, hetzij katabolisme door propionyl-CoA carboxylase of methylcitraat synthase, zijn ook afhankelijk van de aanwezigheid van verschillende genen.
Reactie met propionyl-CoA carboxylaseEdit
In de citroenzuurcyclus bij de mens kan propionyl-CoA, dat in wisselwerking met oxaloacetaat methylcitraat vormt, ook worden gekatalyseerd tot methylmalonyl-CoA door carboxylering door propionyl-CoA carboxylase (PCC). Methylmalonyl-CoA wordt later omgezet in succinyl-CoA om verder te worden gebruikt in de tricarbonzuurcyclus. PCC katalyseert niet alleen de carboxylering van propionyl-CoA tot methylmalonyl-CoA, maar werkt ook op verschillende acyl-CoA’s. Niettemin is zijn hoogste bindingsaffiniteit voor propionyl-CoA. Verder werd aangetoond dat de omzetting van propionyl-CoA wordt geremd door de afwezigheid van verschillende TCA-markers, zoals glutamaat. Het mechanisme is weergegeven in de figuur hiernaast.
MechanismEdit
Bij zoogdieren wordt propionyl-CoA omgezet in (S)-methylmalonyl-CoA door propionyl-CoA carboxylase, een biotine-afhankelijk enzym dat ook bicarbonaat en ATP nodig heeft.
Dit product wordt omgezet in (R)-methylmalonyl-CoA door methylmalonyl-CoA racemase.
(R)-Methylmalonyl-CoA wordt omgezet in succinyl-CoA, een tussenproduct in de tricarbonzuurcyclus, door methylmalonyl-CoA-mutase, een enzym dat
cobalamine nodig heeft om de migratie van de koolstof-koolstofbinding te katalyseren.
Het methylmalonyl-CoA mutase mechanisme begint met de splitsing van de binding tussen het 5′ CH
2- van 5′-deoxyadenosyl en het kobalt, dat zich in zijn 3+ oxidatietoestand (III) bevindt, waardoor een 5′-deoxyadenosylradicaal ontstaat en cobalamine in de gereduceerde Co(II) oxidatietoestand.
Daarna onttrekt dit radicaal een waterstofatoom aan de methylgroep van methylmalonyl-CoA, waardoor een methylmalonyl-CoA-radicaal ontstaat. Aangenomen wordt dat deze radicaal een koolstof-kobaltverbinding vormt met het co-enzym, die vervolgens wordt gevolgd door de herschikking van het koolstofskelet van het substraat, waardoor een succinyl-CoA-radicaal wordt gevormd. Dit radicaal onttrekt vervolgens een waterstof aan het eerder geproduceerde 5′-deoxyadenosine, waarbij opnieuw een deoxyadenosylradicaal ontstaat, die het co-enzym aanvalt om het oorspronkelijke complex te hervormen.
Een defect in het methylmalonyl-CoA-mutase-enzym leidt tot methylmalonzuururie, een gevaarlijke aandoening die een verlaging van de pH-waarde van het bloed veroorzaakt.
MethylcitraatcyclusEdit
Propionyl-CoA-accumulatie kan voor verschillende organismen giftig blijken. Aangezien verschillende cycli zijn voorgesteld met betrekking tot de wijze waarop propionyl-CoA in pyruvaat wordt omgezet, is één bestudeerd mechanisme de methylcitraatcyclus.De eerste reactie is beta-oxidatie om het propionyl-CoA te vormen dat verder door de cyclus wordt afgebroken. Bij deze route zijn enzymen betrokken die zowel met de methylcitraatcyclus als met de citroenzuurcyclus te maken hebben. Deze dragen allemaal bij tot de algemene reactie om de bacteriën te ontgiften van het schadelijke propionyl-CoA. Het wordt ook toegeschreven als een resulterende route als gevolg van het katabolisme van vetzuren in mycobacteriën. Om verder te kunnen gaan codeert het prpC-gen voor methylcitraatsynthase, en als dat gen niet aanwezig is, zal de methylcitraatcyclus niet plaatsvinden. In plaats daarvan verloopt het katabolisme via propionyl-CoA-carboxylase. Dit mechanisme wordt hieronder links weergegeven, samen met de deelnemende reactanten, producten, tussenproducten en enzymen.
Bacterieel metabolismeEdit
Mycobacterium tuberculosis metabolismeEdit
De oxidatie van propionyl-CoA tot pyruvaat wordt in Mycobacterium tuberculosis beïnvloed door de noodzaak ervan. Ophoping van propionyl-CoA kan leiden tot toxische effecten. In Mycobacterium tuberculosis is gesuggereerd dat het metabolisme van propionyl-CoA betrokken is bij de celwandbiogenese. Een gebrek aan dit katabolisme zou derhalve de gevoeligheid van de cel voor verschillende toxinen verhogen, met name voor macrofaag-antimicrobiële mechanismen. Een andere hypothese betreffende het lot van propionyl-CoA, in M. tuberculosisis, dat aangezien propionyl-CoA wordt geproduceerd door bèta oneven keten vetzuurkatabolisme, de methylcitraatcyclus vervolgens wordt geactiveerd om elke potentiële toxiciteit teniet te doen, fungerend als een buffermechanisme.
Mogelijke sequestratie in R. sphaeroidesEdit
Propionyl-CoA kan veel nadelige en toxische effecten hebben op verschillende soorten, waaronder bacteriën. Zo kan remming van pyruvaatdehydrogenase door ophoping van propionyl-CoA in Rhodobacter sphaeroides dodelijk zijn. Evenals bij E. coli kan een toevloed van propionyl-CoA bij Myobacteriën tot toxiciteit leiden als daar niet onmiddellijk tegen wordt opgetreden. Deze toxiciteit wordt veroorzaakt door een proces waarbij de lipiden betrokken zijn die de bacteriële celwand vormen. Door verestering van vetzuren met een lange keten kan een teveel aan propionyl-CoA worden vastgelegd en opgeslagen in het lipide triacylglycerol (TAG), waardoor een verhoogd propionyl-CoA-gehalte wordt gereguleerd. Een dergelijk proces van methylvertakking van de vetzuren zorgt ervoor dat ze fungeren als putten voor de accumulatie van propion
Escherichia coli metabolismeEdit
In een onderzoek uitgevoerd door Luo et al., werden Escherichia coli stammen gebruikt om te onderzoeken hoe het metabolisme van propionyl-CoA mogelijk zou kunnen leiden tot de productie van 3-hydroxypropionzuur (3-HP). Aangetoond werd dat een mutatie in een sleutelgen dat bij de pathway betrokken is, succinaat-CoA-transferase, tot een aanzienlijke toename van 3-HP leidde. Dit is echter nog een gebied in ontwikkeling en de informatie over dit onderwerp is beperkt.
PlantenmetabolismeEdit
Het metabolisme van aminozuren in planten wordt beschouwd als een controversieel onderwerp, vanwege het gebrek aan concreet bewijs voor een bepaalde route. Er is echter gesuggereerd dat enzymen betrokken zijn bij de productie en het gebruik van propionyl-CoA. Hiermee verbonden is het metabolisme van isobutyryl-CoA. Deze twee moleculen worden geacht tussenproducten te zijn in het valinemetabolisme. Aangezien propionaat bestaat in de vorm van propionyl-CoA, werd ontdekt dat propionyl-CoA wordt omgezet in β-hydroxypropionaat via een peroxisomale enzymatische β-oxidatieroute. In de plant Arabidopsis werden echter geen sleutelenzymen bij de omzetting van valine in propionyl-CoA waargenomen. Door verschillende experimenten, uitgevoerd door Lucas et al., is gesuggereerd dat in planten, via peroxisomale enzymen, propionyl-CoA (en isobutyryl-CoA) betrokken zijn bij het metabolisme van veel verschillende substraten (momenteel wordt de identiteit geëvalueerd), en niet alleen valine.
Fungi metabolismEdit
Propionyl-CoA productie via het katabolisme van vetzuren is ook geassocieerd met thioesterifcatie. In een studie over Aspergillus nidulans werd ontdekt dat bij remming van een methylcitraat synthase gen, mcsA, van de hierboven beschreven route, ook de productie van verschillende polyketiden werd geremd. Het gebruik van propionyl-CoA via de methylcitraatcyclus verlaagt dus de concentratie ervan, terwijl vervolgens de concentratie van polyketiden toeneemt. Een polyketide is een bij schimmels algemeen voorkomende structuur die is opgebouwd uit acetyl- en malonyl-CoA’s, waardoor een product ontstaat met afwisselend carbonylgroepen en methyleengroepen. Polyketiden en polyketidederivaten zijn vaak zeer structureel complex, en verscheidene ervan zijn zeer toxisch. Dit heeft geleid tot onderzoek naar het beperken van de toxiciteit van polyketiden voor gewassen in de landbouw door middel van fytopathogene schimmels.
EiwitpropionyleringEdit
Propionyl-CoA is ook een substraat voor post-translationele modificatie van eiwitten door te reageren met lysineresiduen op eiwitten, een reactie die eiwitpropionylering wordt genoemd. Vanwege de structurele overeenkomsten tussen acetyl-CoA en propionyl-CoA wordt aangenomen dat voor propionyleringsreacties veel van dezelfde enzymen worden gebruikt als voor acetylering van eiwitten. Hoewel de functionele gevolgen van proteïnepropionylering momenteel niet volledig worden begrepen, regelt in vitro propionylering de activiteit van het Propionyl-CoA Synthetase enzynme.