Prostaglandin Inhibition and Cardiovascular Risk: Maybe Timing Really Is Everything

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) behoren tot de oudst bekende geneesmiddelen. Bast van de schietwilg, die salicine bevat, wordt al duizenden jaren gebruikt om koorts en pijn te bestrijden (1). De term “niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel” werd in 1949 door reumatologen bedacht om de activiteit van fenylbutazon te onderscheiden van die van glucocorticoïden, waarvan de ontstekingsremmende eigenschappen bij de behandeling van artritis kort daarvoor waren vastgesteld. Deze term werd van toepassing op alle aspirineachtige geneesmiddelen die klinisch werden gebruikt als koortswerende, pijnstillende en ontstekingsremmende middelen. NSAID’s omvatten drie verschillende soorten: niet-selectieve NSAID’s (bv. ibuprofen), selectieve cyclooxygenase (Cox)-2 remmers (coxib’s), en niet-geacetyleerde NSAID’s (bv. salsalaat). NSAID’s behoren steevast tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen, en het gebruik op recept levert slechts een kleine bijdrage gezien hun ruime beschikbaarheid zonder recept.

Prostaglandinen zijn verantwoordelijk voor pijn en ontsteking en bemiddelen in alle stadia van tumorigenese. NSAID’s blokkeren de prostaglandineproductie door remming van Cox-enzymen, die in twee isovormen bestaan: Cox-1 en Cox-2. NSAID’s verschillen in hun relatieve vermogen om Cox-1 en Cox-2 te blokkeren. Zelfs onder de selectieve Cox-2 remmers is er een variatie in Cox-2 selectiviteit (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). De biologische effecten van NSAID’s worden bepaald door de weefseldistributie van zowel Cox-enzymen als prostanoïdereceptoren en de selectiviteit van het geneesmiddel voor Cox-1 versus Cox-2. Omdat Cox-1 de bescherming van het maagslijmvlies verzorgt, kunnen niet-selectieve NSAID’s (d.w.z. NSAID’s die zowel Cox-1 als Cox-2 remmen) schade toebrengen aan het slijmvlies van maag en twaalfvingerige darm en de complicatiegraad van reeds bestaande preexistische ulcera verhogen (2). Endoscopisch toezicht bij patiënten die regelmatig NSAID’s gebruiken, toont een prevalentie van 20% maag ulceratie, vaak niet geassocieerd met dyspepsie. Oudere patiënten en patiënten met een voorgeschiedenis van gastroduodenale ulcera lopen een bijzonder risico op ernstige complicaties, waaronder gastro-intestinale bloedingen en perforatie in het bovenste deel van het lichaam. Vanwege hun specificiteit voor het induceerbare isoenzym dat niet verantwoordelijk is voor bescherming van de maag, hebben selectieve Cox-2 remmers (coxibs) een aanzienlijk lagere incidentie van zowel lichte als ernstige gastro-intestinale bijwerkingen (2). Zowel selectieve als niet-selectieve NSAID’s zijn echter in verband gebracht met niertoxiciteit en ook met de ontwikkeling van hypertensie of verergering van bestaande hypertensie (3, 4).

Helaas is het nu duidelijk dat Cox-2 remming het risico op cardiovasculaire trombotische voorvallen verhoogt, vooral bij personen met een reeds bestaande voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten (3, 5). Even zorgwekkend is de groeiende verdenking dat nietaspirine niet-selectieve NSAID’s ook het risico op cardiovasculaire complicaties verhogen (6). Een door de Food and Drug Administration gesponsorde nested case-control studie van Kaiser Permanente onderzocht de relatie tussen het gebruik van NSAID’s en het cardiovasculaire risico met behulp van gedetailleerde gegevens over het voorschrijven van medicatie uit het post-coxib tijdperk (7). Het gemeten eindpunt van de studie was het optreden van een acuut myocardinfarct of plotse hartdood, en omvatte 8.143 voorvallen in 2,3 miljoen persoonsjaren follow-up. In vergelijking met gebruikers van NSAID’s op afstand was de aangepaste odds ratio voor cardiovasculaire voorvallen 1,18 voor naproxen (P = 0,01), 1,69 voor diclofenac (P = 0.06), 1,33 voor indomethacine (P = 0,005), 1,29 voor rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01), en 3,15 voor rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). In een onderzoek van oktober 2006 naar de cardiovasculaire veiligheid van zowel Cox-2-selectieve als niet-selectieve NSAID’s heeft de Britse Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik aanwijzingen gevonden dat het verhoogde cardiovasculaire trombotische risico van het niet-selectieve NSAID diclofenac gelijk is aan dat van het Cox-2-selectieve NSAID etoricoxib.4 Hoge doses ibuprofen (2.400 mg/d) werden ook in verband gebracht met een verhoogd trombotisch risico.4,5 Observatiegegevens moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat het uiterst moeilijk is om rekening te houden met alle confounders en om intrinsieke biases aan te pakken. Deze gegevens worden echter ondersteund door gerandomiseerde, placebogecontroleerde gegevens van de Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT), waarin een verhoogd risico op cardiovasculaire toxiciteit werd gevonden voor degenen die werden behandeld met het niet-selectieve NSAID naproxen (8). Een ander placebogecontroleerd onderzoek, uitgevoerd door Meyskens e.a. (9), onderzocht de combinatie van sulindac met difluormethylornithine bij patiënten met een hoog risico op colorectale adenomen. In deze studie werden ook significant meer cardiovasculaire ongewenste voorvallen waargenomen bij NSAID-gebruikers.

Chronische ontsteking, die wordt gemedieerd door prostaglandinen, is een kenmerk van de ontwikkeling en progressie van atherosclerose (10). Waarom zou remming van prostaglandinen dan gevaarlijk in plaats van beschermend zijn als het gaat om acute cardiovasculaire gebeurtenissen? Eén hypothese is dat prostaglandineremming doeltreffend en veilig is voor atherosclerosepreventie, maar dat wanneer er eenmaal een vasculaire laesie is, NSAID-behandeling een onevenwichtige productie van eisocanoïden veroorzaakt die trombose in de hand werkt. Gegevens over de aard van NSAID-geassocieerde trombose worden verstrekt door het werk van Fitzgerald en collega’s (11, 12). Zij toonden aan dat de toediening van NSAID’s aan normale vrijwilligers de urinaire uitscheiding van prostacycline verlaagde, de eicosanoïde die verantwoordelijk is voor de vaatverwijding en de remming van de activering van bloedplaatjes. Uit dierstudies bleek dat genotypische of farmacologische verwijdering van prostacycline trombose induceerde en bestaande atherosclerotische plaques destabiliseerde (13, 14). Belangrijk is dat een tekort aan prostacycline in deze modellen geen spontane trombose veroorzaakte, maar de co-existentie van endotheelschade vereiste.

Gegevens van menselijke klinische studies ondersteunen ook de hypothese dat cardiovasculaire toxiciteit door NSAID’s reeds bestaande atherosclerose vereist. Uit een uitgebreide veiligheidsanalyse van de APC-trial, uitgevoerd met een mediane behandelingsduur van 2,95 jaar, bleek dat een baseline-anamnese van atherosclerotische hartziekte sterk geassocieerd was met het risico op cardiovasculaire toxiciteit bij patiënten die werden behandeld met celecoxib (15). In de door het NIH gesponsorde Cross Trials Safety Analysis werden gegevens van zes placebogecontroleerde celecoxib-onderzoeken samengevoegd. De resulterende gejureerde analyse toonde aan dat patiënten met het laagste cardiovasculaire basisrisico een lager absoluut risico hebben op cardiovasculaire voorvallen en ook een lager relatief risico op celecoxib-gerelateerde cardiovasculaire voorvallen (16). Het verslag in dit nummer van Zell et al. (17) breidt deze waarneming uit tot het niet-selectieve NSAID sulindac. Net als in de grotere studies waarin coxibs tegen placebo worden getest, bleek uit een subgroepanalyse van deze studie dat het bij NSAID-gebruikers waargenomen verhoogde risico op cardiovasculaire voorvallen vaker voorkwam bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen.

NSAID’s zijn zeer heilzame geneesmiddelen waarvan het gebruik bij zowel chronische artritis als kankerpreventie momenteel wordt beperkt vanwege reële maar slecht begrepen cardiovasculaire bijwerkingen. Ondanks significante antitumoractiviteit bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van colorectale kanker, kunnen NSAID’s momenteel niet worden aanbevolen voor routinematige chemopreventie van sporadische tumoren. Voor patiënten met ernstige artritis beveelt de American Heart Association een “stepped care” strategie aan, waarbij het gebruik wordt aanbevolen van middelen met het laagste theoretische risico op cardiovasculaire voorvallen (6). De specifieke aanbeveling is om op korte termijn aspirine en een protonpompremmer te gebruiken, gevolgd door acetaminofen, niet-geacetyleerde salicylaten (bijv. salsalaat), tramadol en opioïde pijnstillers. Zowel selectieve Cox-2-remmers als niet-selectieve NSAID’s zijn uitgesloten. Ten slotte, hoewel de mate van schade veroorzaakt door vrij verkrijgbaar gebruik van NSAID’s bij patiënten met hart- en vaatziekten niet kan worden gekwantificeerd, mag dit risico voor de openbare veiligheid niet worden genegeerd.

Vóór het verschijnen van cardiovasculaire toxiciteitsgegevens uit kankerpreventietrials, werden NSAID’s gezien als mogelijk gunstig met betrekking tot hart- en vaatziekten. Wat als dit nog steeds het geval is, zolang patiënten met NSAID’s worden behandeld voordat en niet nadat zij vasculaire schade ontwikkelen die trombose kan versnellen? Om verschillende redenen zijn chemopreventiestudies tegen kanker in staat biologische verschijnselen aan het licht te brengen die belangrijk zijn om de algemene gezondheid en de aard van chronische ziekten te begrijpen. Ten eerste gaat het om relatief grote studies van asymptomatische personen. Ten tweede gaat het om studiepopulaties met een hoog kankerrisico, een aandoening die samenhangt met andere chronische ontstekingsziekten. Ten slotte neemt het risico op kanker ook toe met de leeftijd, en oudere personen zijn gevoeliger voor de toxiciteit die met de behandeling gepaard gaat. Gezien het wijdverbreide gebruik van NSAID’s tegen pijn en ontsteking en hun aanzienlijke potentieel voor ziektepreventie, is het van het grootste belang dat we de werkelijke aard van NSAID-geassocieerde cardiovasculaire bijwerkingen begrijpen. Een redelijke, goed onderbouwde eerste stap zou een drie-armige studie zijn van placebo versus een niet-selectief NSAID, versus een coxib, uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op colorectale kanker maar met een laag risico op cardiovasculaire complicaties. Deze studie moet een behandelingspopulatie en studie-eindpunten bevatten die zowel adenoompreventie als cardiovasculaire veiligheid adequaat aanpakken.

• Ontvangen op 8 december 2008.
• Geaccepteerd op 22 december 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.