De goedkeuring van ivacaftor door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (US FDA) en de voortdurende ontwikkeling van andere geneesmiddelen die zich richten op het onderliggende defect dat taaislijmziekte (CF) veroorzaakt, hebben voor veel opwinding en hoop gezorgd bij patiënten met CF.1 2 Om de potentiële voordelen van deze medicijnen te maximaliseren, moeten ze worden toegediend voordat zich een onomkeerbare longziekte (bijv. bronchiëctasieën) ontwikkelt. De meeste patiënten met CF die hebben deelgenomen aan proeven met therapeutische geneesmiddelen waren ten minste 6 jaar oud, toen de meeste patiënten spirometrie begonnen te doen, het meest gebruikte eindpunt in therapeutische proeven met CF. Een observationele studie in het Australische Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) heeft echter aangetoond dat structurele longaandoeningen, waaronder bronchiëctasieën, zelfs al op jonge leeftijd aanwezig kunnen zijn.3 Om de progressie van longaandoeningen zo veel mogelijk te beperken, moeten we dus zo vroeg mogelijk beginnen met de behandeling van patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van longaandoeningen. De uitdaging bij het verkrijgen van EMA- of FDA-goedkeuring voor nieuwe therapeutische interventies die op jonge leeftijd moeten worden toegediend, waarbij de progressie van longaandoeningen in een “black box” plaatsvindt, is het aantonen van veiligheid en werkzaamheid bij kinderen die te jong zijn om traditionele spirometrie uit te voeren. Aangezien long exacerbaties zelfs bij jonge kinderen frequent voorkomen, vormen zij een uitnodigend klinisch eindpunt voor toekomstige studies in deze leeftijdsgroep. De FDA definieert klinische eindpunten als directe metingen van hoe een patiënt zich voelt, functioneert of overleeft.4 Pulmonale exacerbaties zijn klinisch zinvolle eindpunten die worden geassocieerd met overleving,5 toekomstige verslechtering van de spirometrie6 en verhoogde bronchiëctasie,7 verbruiken aanzienlijke klinische middelen8 en beïnvloeden de kwaliteit van leven9 in studies bij oudere kinderen en volwassenen.
Byrnes et al10 versterken het argument dat pulmonale exacerbaties een zinvol klinisch eindpunt kunnen zijn voor jonge kinderen. Zij toonden aan dat er associaties bestaan tussen frequente pulmonale exacerbaties, vooral in de eerste 2 levensjaren, en verminderde spirometrie (FEV1) op de leeftijd van 5 jaar, en tussen frequentere pulmonale exacerbaties behandeld met intraveneuze antibiotica en de aanwezigheid van bronchiëctasieën op de CT van de borstkas en een verminderd gewicht voor de leeftijd op de leeftijd van 5 jaar. Aan de studie namen kinderen deel met CF vóór de leeftijd van 6 maanden, geïdentificeerd via screening bij pasgeborenen. De oorspronkelijke studies naar de risico’s en voordelen van screening op CF bij pasgeborenen (NBS) toonden geen verbetering aan in de pulmonale resultaten als kinderen de adolescentie bereikten.11 Deze studie laat duidelijk zien dat NBS (d.w.z. het identificeren en adequaat behandelen van pulmonale exacerbaties in de eerste levensjaren) een kans biedt om de longuitkomsten op de lange termijn te verbeteren.
Een van de problemen met pulmonale exacerbaties in deze leeftijdsgroep is dat ze misschien alleen maar stochastische gebeurtenissen zijn die verband houden met virale infecties die misschien niet te voorkomen zijn. De auteurs wijzen erop dat de frequentie van pulmonale exacerbaties enigszins overeenkomt met de frequentie van virale infecties van de bovenste luchtwegen bij gezonde kinderen zonder CF.12 Het is bekend dat kinderen met CF vaker langdurige en ernstigere virale infecties hebben.13 De aanwezigheid van rhinovirus14 en respiratoir syncytieel virus15 kan Pseudomonas in staat stellen gemakkelijker epitheelcellen van de luchtwegen van patiënten met CF te infecteren. Zorgwekkend is dat uit de recente Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF studie is gebleken dat geïnhaleerde hypertone zoutoplossing het aantal pulmonale exacerbaties bij kinderen van 4-60 maanden met CF niet verminderde, waarbij een alternatieve definitie werd gebruikt.16 Was de definitie verkeerd, of hebben we een aantal eindpunten nodig om het voordeel van behandeling bij kleine kinderen te beoordelen? Studies naar ziektemodificerende geneesmiddelen zullen duidelijk niet alleen pulmonale exacerbaties als eindpunt in deze leeftijdsgroep moeten evalueren, maar ook naar andere uitkomstmaten moeten kijken om succes te verzekeren. In de ISIS-studie werden bij een subgroep van patiënten longfunctietests bij jonge kinderen uitgevoerd, en patiënten die hypertonische zoutoplossing kregen toegediend, hadden een significant grotere gemiddelde verbetering van het geforceerde expiratoire volume in 0,5 s.16 Seriële CT-scans van de borstkas hebben structurele longaandoeningen aangetoond, zoals bronchiëctasieën, die persistent en progressief zijn, zelfs bij jonge kinderen met CF.17 Het primaire eindpunt van een lopend onderzoek naar azitromycine voor jonge kinderen met CF is het voorkomen van bronchiëctasieën op CT-scan van de borstkas op de leeftijd van 3 jaar.18 Bovendien is aangetoond dat de longklaringsindex (LCI), een uitkomstmaat waarbij gebruik wordt gemaakt van de MBW-methode (Multiple-Breat-Wash-Wash), herhaalbaar, reproduceerbaar en gevoelig is voor het opsporen van longaandoeningen bij kinderen met CF vanaf de leeftijd van 4 maanden.19 LCI bij 3-5-jarigen met CF is voorspellend voor toekomstige LCI op de leeftijd van 6-10 jaar.20 Opgemerkt moet worden dat noch de longfunctietests voor kinderen noch LCI als eindpunten zijn gevalideerd door het EMA of de FDA.
Er zijn nog veel vragen over pulmonale exacerbaties bij jonge kinderen met CF. Leiden frequente (virale) pulmonale exacerbaties tot globale obstructieve longziekte en resulteren in een lagere FEV1 op 5-jarige leeftijd, terwijl meer significante (vermoedelijk bacteriële) pulmonale exacerbaties die een clinicus ertoe brengen te behandelen met intraveneuze antibiotica leiden tot focale schade (bronchiectasis)? In dat geval, moet antibiotische profylaxe worden gebruikt, aangezien lagere percentages pulmonale exacerbaties werden gevonden in gebieden die profylaxe gebruikten, en compenseert dat de potentiële risico’s van vroegere verwerving van Pseudomonas aeruginosa die worden gezien bij kinderen met CF die antibiotische profylaxe krijgen? 21 Of is het zo dat patiënten die al bronchiectasis hebben eerder intraveneuze antibiotica nodig hebben voor behandeling? In dit cohort was geen beeldvorming van de borstkas aan de basis beschikbaar, hoewel de AREST-CF studie erop zou wijzen dat ten minste een deel van deze patiënten al vroeg bronchiëctasieën had.3 Het is niet bekend of het aantal pulmonale exacerbaties in deze leeftijdsgroep door andere therapeutische interventies kan worden verminderd. De ISIS-studie toonde aan dat hypertonische zoutoplossing het aantal pulmonale exacerbaties bij zuigelingen met CF niet kon verminderen.16 Vergelijkbare studies naar andere therapieën die zijn goedgekeurd voor oudere kinderen en volwassenen met CF (bijv. azitromycine, dornase α, ingeademde tobramycine) zijn niet uitgevoerd. Tenslotte is het zonder spirometrie moeilijk te beoordelen of jonge kinderen uiteindelijk herstellen na pulmonale exacerbaties.22
Er wordt al lang gevraagd om een standaard definitie van een pulmonale exacerbatie. Een dergelijke definitie kan niet voor alle leeftijdsgroepen werken. Het is duidelijk dat voor kleine kinderen het gebruik van een breed net om een exacerbatie te definiëren zinvol was; patiënten die deze voorvallen meemaakten hadden een lagere FEV1, gewicht voor leeftijd en/of meer bronchiëctasieën. Om te voldoen aan de definitie van klinisch zinvolle eindpunten van regelgevende instanties, moeten mogelijk aanvullende door de patiënt (ouders) gerapporteerde uitkomsten worden opgenomen in een definitie van pulmonale exacerbatie.23 Een standaard definitie van pulmonale exacerbatie voor deze leeftijdsgroep is noodzakelijk, althans om de resultaten tussen verschillende studies gemakkelijk te kunnen vergelijken. Intussen lijkt het erop dat, in ieder geval voor jonge kinderen met CF, een agressievere therapie geïndiceerd kan zijn, zelfs voor symptomen die “slechts” aan een virale infectie te wijten kunnen zijn. Hoewel er nog veel belangrijke vragen moeten worden beantwoord, is met het huidige rapport een begin gemaakt met het openen van de ‘black box’, zodat we de progressie van CF-longziekte bij jonge kinderen kunnen volgen.