Role of the miR-106b-25 microRNA cluster in hepatocellulair carcinoom

MicroRNAs zijn piepkleine RNA moleculen die dienen als belangrijke post-transcriptionele regulatoren van genexpressie. Ontregelde expressie van microRNAs is waargenomen in menselijke kankers, wat erop wijst dat microRNAs als oncogenen of als tumoronderdrukkers kunnen fungeren. Tot op heden behoren de microRNAs die gecodeerd worden door de oncogene miR-17-92 cluster, en zijn paralogus de miR-106b-25 cluster, tot de microRNAs die differentieel tot expressie komen in humane kankers. In deze studie hebben we de over-expressie van deze clusters in hepatocellulair carcinoom en in hepatoma-afgeleide cellen onderzocht en bevestigd. Minstens 50% van de tumormonsters vertoonden een meer dan tweevoudige expressieverhoging voor miR-18 en voor de miR-106b-25 cluster in vergelijking met de overeenkomstige niet-tumormonsters. Knock-down studies voor het miR-106b-25 cluster, dat miR-106b, miR-93 en miR-25 omvat, toonden aan dat de expressie van het cluster noodzakelijk is voor celproliferatie en voor anker-onafhankelijke groei. In tumoren met een hoge expressie van deze cluster werd een verlaagde expressie van het BH3-only eiwit Bim, een miR-25 doelwit, waargenomen. We identificeerden verder de transcriptiefactor E2F1 als een doelwitgen voor miR-106b en miR-93 en het is waarschijnlijk dat een van de rollen van het miR-106b-25 cluster is om een te hoge expressie van E2F1 te voorkomen, wat vervolgens apoptose kan veroorzaken. We concluderen dat er een afwijkende expressie is van microRNAs die gecodeerd worden door de oncogene miR-17-92 cluster en de miR-106b-25 cluster in hepatocellulair carcinoom. De consistente overexpressie van het miR-106b-25 cluster en zijn rol in celproliferatie en anker-onafhankelijke groei wijst op het oncogene potentieel van dit cluster.