Servier – Phlebolymphology

Download dit nummer Terug naar samenvatting

SUMMARY

Het lymfestelsel werd jarenlang beschouwd als een “bijkomend” systeem en werd verwaarloosd in vergelijking met het vasculaire systeem, dat veel crucialer leek. In het laatste decennium zijn onderzoekers zich gaan interesseren voor de functie van het lymfestelsel, omdat veel ziekten ermee in wisselwerking lijken te staan (kanker, ontsteking, infectie, auto-immuniteit). Het lymfestelsel is moeilijker te bestuderen dan zijn vasculaire tegenhanger omdat de vaten slecht gedefinieerd zijn, bijna onzichtbaar. Intravitale microscopie alleen brengt deze structuren correct in beeld en werpt zo een licht op hun functie en kwantificeert hun bewegingen. In dit artikel wordt aandacht besteed aan de anatomie en fysiologie van de lymfe, worden de onderzoekstendensen samengevat en wordt ingegaan op lymfziekten en de nieuwste behandelingen, met name van kanker.

INLEIDING

De circulaties van zowel bloed als lymfe zijn betrokken bij de functie van hart en bloedvaten. De bloedcirculatie is een gesloten circuit, maar op veneus en capillair niveau vinden veel uitwisselingen plaats tussen bloedweefsel en doorbloedde organen. Vloeistoffen en eiwitten kunnen van het ene naar het andere compartiment stromen. De lymfecirculatie brengt het verloren vocht terug naar de algemene circulatie.

Bij lymfaandoeningen kunnen twee etiologieën worden onderscheiden: een teveel aan vocht in het interstitium ten gevolge van veranderingen in de permeabiliteit, en een gestoorde afvoer van vocht door de lymfevaten.

Lymfoedeem ontstaat door vochtophoping in het interstitiële compartiment van de extravasculaire ruimte.1 Hoewel het vaak voorkomt in de medische praktijk, is de prevalentie niet goed vastgesteld, omdat een precieze definitie ontbreekt, de behandeling varieert en de getroffen populaties slecht gedefinieerd zijn.2 De prevalentie van lymfoedeem bij vrouwen die behandeld worden voor borstkanker is gerapporteerd als 11%3 en 25%.4 Lymfoedeem wordt niet goed begrepen omdat de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor een normale lymfestroom nog steeds onduidelijk zijn. Ondanks het belang van het lymfestelsel voor de uitwisseling van vloeistoffen en macromoleculen, blijft ons begrip ervan ver achter bij dat van het vaatstelsel, gedeeltelijk omdat het moeilijk is zulke kleine en dunne vaten te bestuderen.

Lymfevaten worden in alle weefsels aangetroffen, behalve in die met een laag uitwisselingsniveau, zoals bot en kraakbeen en het bijzondere geval van het centrale zenuwstelsel. Het lymfestelsel speelt een belangrijke rol bij de opname van vetten, zoals in het darmkanaal waar het bijzonder ontwikkeld is. Het is ook betrokken bij immuunreacties. Lymfevaten vervoeren immuunfactoren en cellen (lymfocyten) naar de weefsels en lymfeknopen, en fungeren als filters en reservoirs voor witte bloedcellen en tumorcellen.5 De belangrijkste functie van lymfevaten is echter het in stand houden van de vloeistof- en macromoleculebalans en van de oncotische druk. Plasma wordt via de haarvaten vanuit het bloed naar de interstitiële ruimte gefilterd. Veel wordt weer opgenomen door weefselcellen of bloed, maar niet alles vanwege osmotische krachten als gevolg van eiwitextravasatie. Lymfevaten voeren dit overtollige vocht af naar het veneuze bloed om oedeem te voorkomen. Eiwitten die uit de haarvaten naar de interstitiële ruimte lekken, keren via de doorlaatbare lymfevaten terug naar het bloed en zorgen zo voor homeostase. Anders zal, als de osmotische druk in het bloed daalt, een verstoring van de vochtbalans en de gevolgen daarvan het gevolg zijn. Wegens de rol van de lymfevaten wordt lymfoedeem vaak in verband gebracht met veneuze aandoeningen en kanker. Vochtophoping in weefsels veroorzaakt ook fibrose, chronische ontsteking en weefselveranderingen.

Het lymfestelsel kan worden beschouwd als een orgaan op zich, aangezien recent onderzoek lymfangiogene factoren, specifieke lymfatische markers en lymfatische endotheelcellen (die verschillen van vasculaire endotheelcellen) heeft aangetoond. Het idee van een specifiek orgaan wordt bevestigd door het feit dat lymfezakken reeds aanwezig zijn in 6- tot 7-weken oude menselijke embryo’s, ontspruitend uit embryonale aders.6

FYSIOLOGIE VAN HET LYMPHATISCH SYSTEEM

Functionele anatomie
Het lymfestelsel bestaat uit capillairen, verzamelvaten, lymfeknopen, stammen en kanalen, elk deel met een specifieke anatomie en rol. Lymfevaten kunnen anatomisch in 2 delen worden verdeeld, initiële lymfevaten en verzamelende lymfevaten. De initiële lymfevaten bevinden zich in de weefsels dicht bij de microvaten van het bloed. Zelfs intravitale microscopie, die microvaten en rode bloedcellen zichtbaar maakt, kan geen onderscheid maken tussen de initiële lymfevaten, waarvan de grootte (10 µm tot 60 µm diameter) het onderzoek heeft bemoeilijkt. Door injectie van microsferen in de arteriolen, gecombineerd met histologische technieken, heeft Schmid-Schönbein7 onlangs ontdekt dat de initiële lymfevaten een wand hebben van losse, afgeplatte, overlappende endotheelcellen die verarmd zijn in adhesiemoleculen als VE-catherines. Verankeringsfilamenten binden de endotheelcellen stevig aan de omliggende weefsels. Door de discontinuïteit van de basale lamina kunnen macromoleculen en cellen de lymfe bereiken.8 Schmid- Schönbein suggereerde dat de initiële lymfevaten endotheliale microkleppen bevatten (figuur 1),9 die toelaten dat de vloeistof het interstitium binnenkomt maar niet verlaat.7 Initiële lymfevaten zijn niet contractiel, maar lymfevorming in hen vereist periodieke uitzetting en compressie van omliggende weefsels.

Figuur 1. Tweekleppig systeem in lymfevaten: primaire klep in het initiële lymfevatenstelsel en secundaire klep in het lymfevatenstelsel.

Tijdens expansie kan de interstitiële vloeistof de lymfevaten binnendringen via de endotheliale microkleppen, omdat de intralymfatische druk lager is dan de interstitiële vloeistofdruk. Compressie van omliggende weefsels dwingt de lymfe in de richting van de verzamelende lymfevaten, waarvan de gladde spieren spontaan kunnen samentrekken. Het klep-bevattende deel van een lymfevat en het aangrenzende deel van het vat vóór de volgende klep vormen een functionele eenheid die lymfangion wordt genoemd en die kan samentrekken of uitzetten. Lymfangionen worden duidelijk gezien door intravitale microscopie van de circulatie in het mesenterium van de rat, dicht bij het microvasculaire systeem en rond lipidecellen (figuur 2). Zij vertonen spontane contracties en hun kleppen kunnen gemakkelijk worden gezien in figuur 3.

Figuur 2. Een lymfangion van rat mesenteric lymphatics gezien door intravitale microscopie.

Figuur 3. Een klep (geopend en gesloten) van de mesenteriale lymfevaten van de rat, gezien door intravitale microscopie.

Collecterende lymfevaten voeren initiële lymfevaten af naar de knopen. Pre- en postnodale lymfevaten kunnen worden onderscheiden. Lymfeklieren die door de verzamellymfevaten worden doorkruist, zijn in clusters georganiseerd en spelen een belangrijke rol in de uitwisseling tussen lymfe en bloed. Witte bloedcellen, maar ook tumorcellen, kunnen zich in de lymfeklieren vermenigvuldigen en het bloed en de organen bereiken. Witte bloedcellen in de knopen fagocyteren eiwitten en verwijderen deze vervolgens uit de lymfe.

De lymfeklieren verbreden zich tot stammen die in de thoracale ducten uitkomen waar de lymfe terugkeert naar de bloedstroom. De rechter lymfekanalen ontvangen lymfe uit het rechter bovenste kwadrant en monden uit in de rechter subclavische ader. Afgezien daarvan vloeit alle lymfe in de thoracale ductus, die uitmondt in de linker interne halsslagader. De uitzonderingen zijn de darm-, lever- en lumbale lymfevaten, die naar de cisterna chyli in de buikholte draineren.

Omdat de lymfevaten niet met vloeistof gevuld zijn, zijn zij, in tegenstelling tot de aders, beschermd tegen hydrostatische problemen bij gravitatiebelasting. Het lymfestelsel omvat lymfe (circulerende vloeistof), vaten (parallel aan aders), knobbels langs verzamelvaten, en geïsoleerde knobbels in de darmwand en gespecialiseerde organen (zoals tonsillen, thymus, en milt). In tegenstelling tot het vasculaire systeem is het lymfestelsel geen gesloten circuit.

Pompactiviteit
Het lymfestelsel heeft alle anatomische componenten die nodig zijn voor het actief pompen van de interstitiële vloeistof. Jarenlang werd het lymfestelsel beschouwd als een passieve pomp en wekte het weinig belangstelling. In de laatste decennia hebben studies de pompactiviteit van de lymfevaten aangetoond. Om te werken heeft een pomp een druk- en volumeverschil nodig, en dit kan worden opgewekt door de contractiliteit van de vaten of door veranderingen in de externe druk. De initiële lymfevaten hebben twee klepsystemen: endotheliale microkleppen en klassieke intralymfatische kleppen. Dit systeem met twee kleppen voorziet in een mechanisme voor eenrichtingsstroming tijdens compressie en expansie van de initiële lymfevaten. Deze compressie- en expansiebewegingen zijn afhankelijk van spiercontractie, ademhalingsbewegingen (met name inspiratie), arteriële pulsaties, houdingsveranderingen en huidspanning.10 Lymfe stroomt met ongeveer 125 mL/h, en deze snelheid kan tijdens inspanning 10-voudig worden verhoogd.

Lymphangions kunnen fungeren als een pomp wanneer ze actief lymfe transporteren tegen een drukgradiënt in, of als een geleider wanneer ze passief lymfe transporteren tegen een drukgradiënt in, zoals beschreven door Quick11 en Gashev.12 Deze auteurs vergelijken het lymphangion met een ventrikel. Transmurale druk is een belangrijke hydrodynamische factor voor de contractiliteit van lymfangionen. Zij moduleert de sterkte en de frequentie van de contracties. Zhang et al13 beschreven een beweging golf voortplanting van een lymphangion naar de volgende als gevolg van een pacemaker site aan de inlaat zijde in de klep in elke lymphangion. De stroom is gerelateerd aan de drukveranderingen tussen twee lymfangionen en stimuleert een nieuwe contractie. Quick en Gashev suggereren dat de reactie van endotheel op wandspanning en afschuifspanning dicht bij de plaats van de inlaatklep een van de mechanismen zou kunnen zijn die verantwoordelijk zijn voor lymfatische beweging.

De geleidende lymfevaten bevatten gladde spieren die samentrekken met een snelheid van 1 tot 15 cycli per minuut,14 in fase-tegenstelling: het ene lymfevaatje trekt samen wanneer het volgende verwijdt, zodat het ene leeg is terwijl het andere vol is.

Lymfevaten hebben een lage interne druk (enkele mm Hg), maar zijn zeer gevoelig voor drukgradiënt, hetgeen bijvoorbeeld van invloed is bij oedeem. Andere factoren kunnen de activiteit van de pomp belemmeren. Zo is de pomp alleen actief bij een lage zuurstofspanning (25-40 mmHg). Omgekeerd remt een hoog zuurstofgehalte de frequentie en de amplitude van de contracties.

Het lymfestelsel is actief, maar sommige auteurs suggereren dat of het actief of passief is, afhangt van de omgeving. Bij sommige ziekten, waarbij een aanzienlijke vochtafvoer nodig is, verwijden de lymfevaten zich en verliezen hun contractiele activiteit. Quick et al11 hebben met wiskundige modellen een drukgradiënt langs de lymfevaten aangetoond met een overdruk in de omringende weefsels. In dit geval is de drainage beter als de vaten verwijden in plaats van spontaan samentrekken.

Het lymfestelsel heeft een groot aanpassingsvermogen, en is gevoelig voor kleine interne of externe drukverschillen. Embryologisch kunnen lymfatische endotheelcellen worden onderscheiden van vasculaire endotheelcellen, en hebben specifieke receptoren, wat suggereert dat ze ook een specifieke farmacologische rol hebben.

PHARMACOLOGIE VAN HET LYMPHATISCHE SYSTEEM

Omdat het lymfatische systeem werd vergeleken met het vasculaire systeem, zijn vasoactieve geneesmiddelen getest op lymfatische endotheelcellen, maar we weten dat receptoren op lymfatische endotheelcellen verschillen van die op vasculaire endotheelcellen. Sommige vasoactieve middelen kunnen de activiteit van de lymfevaten reguleren. Verscheidene agentia, met name cardiovasculaire geneesmiddelen, zijn in vitro (geïsoleerde lymfevaten van runderen) en bij dieren (schaap, rat) getest. Er werd aangetoond dat lymfangionen gevoelig zijn voor vasoactieve geneesmiddelen zoals stikstofmonoxide (NO)-donors,15,16 prostaglandines en thromboxaan.17 Vasodilatoren zoals NO neigen ertoe de kracht en de frequentie van het pompen van de lymfeklieren te verminderen. Vasoconstrictoren, zoals tromboxaan, schijnen het tegenovergestelde effect te hebben.

Met behulp van intravitale microscopie op de mesenteriale lymfevaten van ratten, werden adrenerge geneesmiddelen getest op de lymfatische activiteit. De receptor antagonisten alpha 1 (prazosin) en alpha 2 (yohimbine) veranderen de diameter of de contractiele activiteit van de lymfevaten niet, wat suggereert dat er geen adrenerge tonus in de lymfevaten is. Noradrenaline en fenylefrine verhogen de frequentie van de contracties en verminderen de diameter. Deze experimenten wijzen erop dat de lymfatische functie kan worden verhoogd door alfa-1 maar niet door alfa-2 adrenoreceptoren.18

Bradykinine verhoogt de frequentie, de sterkte en de duur van de contracties van de initiële lymfevaten.19,20 Het effect ervan op de mesenteriale lymfevaten van de rat kan worden gevisualiseerd met behulp van intravitale microscopie (figuur 4).

Figuur 4. Effect van bradykinine op lymfatische contracties.

Tegen de achtergrond van de recente belangstelling voor lymfevaten en het bewijs dat het lymfestelsel een apart systeem is dat verschilt van het vaatstelsel, met specifieke lymfatische endotheelcellen, heeft Ohhashi21 een overzicht gegeven van nieuw farmacologisch onderzoek naar lymfevaten. Zo werd aangetoond dat de generatie van endogeen NO en reactieve zuurstofradicalen (ROR) uit lymfatische endotheelcellen, en de activering van ATP-gevoelige kaliumkanalen (KATP), een rol spelen bij de regulering van het lymfetransport. NO dat uit deze endotheelcellen vrijkomt (via het constitutieve NO synthase) remt het ritme en de amplitude van de pompactiviteit. ATP induceert verwijding en remt ook de lymfepompactiviteit. Acetylcholine veroorzaakt ontspanning van de lymfevaten door het vrijkomen van NO en heeft negatieve chronotrope en inotrope effecten op de pomp. Endotheline verhoogt de lymfatische vasomotie waarbij calcium betrokken is.

Omwille van de rol van de lymfevaten bij tumormetastasen vermeldt Ohhashi ook stoffen die door tumorcellen worden vrijgegeven, zoals NO en derivaten, die de pompactiviteit verminderen. Uitgezaaide macrofagen die in de lymfevaten of -knopen aanwezig zijn, geven, wanneer zij geactiveerd worden door bacteriële lipopolysacchariden, NO en vaatverwijdende prostaglandinen af, waardoor de pompactiviteit afneemt. Oedeem is een van de gevolgen van een lage pompactiviteit.

LYMPHATISCH SYSTEEM IN ZIEKTEN

Aantasting van het lymfestelsel kan lymfoedeem veroorzaken. Primair lymfoedeem is een erfelijke aandoening, die in verschillende delen van het lichaam en op verschillende leeftijden kan optreden. Meer voorkomend is secundair lymfoedeem, dat het gevolg kan zijn van ontsteking, invasie van bacteriën of parasieten, occlusie na een operatie of bestraling van tumoren. Dit is de klinische manifestatie van een verstoring van het evenwicht van de krachten op de capillaire wand. Oedeem is een overmatige ophoping in de interstitiële ruimte van vocht dat niet door de haarvaten is gereabsorbeerd of door de lymfevaten is opgenomen. Het kan ontstaan door obstructies, lymfatische insufficiëntie, verhoogde eiwitdoorlaatbaarheid, ontsteking, en vermindering van plasma-eiwitten. Bij de mens worden benzopyrones (coumarine, oxerutines en diosmin), flavonoïden en ruscusextract gebruikt om eiwitrijk oedeem te behandelen. Zij verminderen de zwelling en de pijn, en verbeteren de genezing en de oxygenatie. Benzopyrones verhogen het aantal macrofagen, die overtollige eiwitten logen, en verbeteren de pompfunctie door de lymfevaten te verzamelen.22

Het lymfestelsel speelt een belangrijke rol in de immuunafweer.23 De lymfevaten en -knopen transporteren antilichamen, lymfocyten, maar ook bacteriën. Het lymfestelsel speelt een belangrijke rol bij alle ziekten waarbij een ontstekingsproces optreedt (reumatoïde artritis, lupus, sclerodermie). Bij AIDS kan HIV zich verspreiden via de lymfevaten, wat een doelwit zou kunnen zijn voor antivirale geneesmiddelen. Het lymfestelsel staat ook in wisselwerking met de spijsvertering, helpt bij de heropname van vet, en de disfunctie ervan kan leiden tot ondervoeding, ascites en zwaarlijvigheid.

Zoals hierboven gezien, is het lymfestelsel van belang bij vele ziekten van verschillende organen (lever, hart, nieren, maag, bloed) en met verschillende oorzaken (virus, bacterie, hemorragische shock, orgaantransplantatie, auto-immuniteit). In de meeste gevallen is het klinische teken oedeem.

ROLE VAN HET LYMPHATISCHE SYSTEEM IN DE VERSPREIDING VAN KANKER

De lymfevaten spelen een cruciale rol in de verspreiding van solide tumoren, met name van de borst, de long, het colon en de prostaat.5 Tumorcellen worden via lymfevaten naar lymfeknopen getransporteerd en worden vervolgens verspreid naar andere knopen en organen. Tumorcellen zelf induceren lymfangiogenese door stoffen af te scheiden die de proliferatie van lymfevaten op gang brengen. Het lymfestelsel zelf kan ook de plaats zijn van kanker, zoals lymfomen, die het gevolg zijn van de transformatie van lymfocyten.

CONCLUSIE

Na jaren waarin het lymfestelsel werd verwaarloosd, is uit nieuw werk gebleken dat het een centrale rol speelt of betrokken is bij ontsteking, kanker, astma, transplantatie afstoting, en lymfoedeem. Deze hernieuwde belangstelling voor onderzoek heeft reeds geleid tot vooruitgang op het gebied van preventie en behandeling, zoals een anti-VEGFR-3 antilichaam, dat de regeneratie van lymfeweefsel remt, en gen- of genproducttherapie voor lymfoedeem.24