Single and multiple compartment models of drug distribution

Dit hoofdstuk beantwoordt onderdelen uit Sectie B(i) van de 2017 CICM Primary Syllabus, waarin van de examenkandidaat wordt verwacht dat hij “het concept van farmacokinetische modellering van enkelvoudige en meervoudige compartimentmodellen uitlegt”. Deze verwachting is nooit uitgekomen in de vorm van een schriftelijke examenvraag, maar in Viva 7 van het eerste paper van 2010 werd de ongelukkige kandidaten gevraagd een concentratie-tijd curve te tekenen voor een bolus fentanyl, wat had kunnen leiden tot een discussie over compartimentmodellen.

In het kort:

• Vakmodellen simuleren de absorptie, distributie en eliminatie van geneesmiddelen.
• Ze zijn een handige oversimplificatie die wordt gebruikt om de concentratie van een geneesmiddel op een bepaald tijdstip in een bepaalde lichaamsvloeistof of een bepaald weefsel te voorspellen.
• Een enkelvoudig vakmodel is het minst nauwkeurig, omdat het uitgaat van een homogene verdeling van het geneesmiddel in het lichaam.
• Een drie-compartimentenmodel is het nuttigst voor anesthesiestoffen, omdat het onderscheid maakt tussen snel distribuerende weefsels (spier) en trage weefsels (vet)
• Het netto-effect van het hebben van meerdere compartimenten is dat er een initiële snelle distributiefase is, gevolgd door een tragere eliminatiefase waarin de concentratie op peil wordt gehouden door herdistributie vanuit medicijnvoorraden in de weefsels.
• Elke fase heeft zijn eigen halfwaardetijd; gewoonlijk is de “totale” halfwaardetijd die in de leerboeken wordt vermeld, de halfwaardetijd voor de langzaamste van de fasen, die de neiging hebben de “echte” halfwaardetijd van een zeer vetoplosbaar geneesmiddel massaal te overschatten.
• Het toevoegen van meer compartimenten verbetert niet noodzakelijk de voorspellende waarde van het model
• Alle modellen hebben beperkingen, zoals de veronderstelling dat klaring alleen plaatsvindt vanuit het centrale “bloed”-compartiment.

Officieel leesmateriaal

“Pharmacokinetics made easy” van Birkett en Australian Prescriber is het officiële leerboek voor dit onderwerp dat door het college in het nieuwe leerplan is opgenomen. Voorheen werd geen specifiek farmacokinetisch leerboek voorgesteld, maar de weinige SAQ’s uit het verleden waarin een specifiek leerboek werd vermeld, leken de voorkeur te hebben gegeven aan Goodman & Gillman.

Dit leerboek laat echter veel te wensen over in termen van diepgang, aangezien het niet meer is dan een zakgids van 129 pagina’s. Voor de tijd-arme examenkandidaat is deze lengte veel te groot, en zal iets snellers nodig zijn. Voor degene die behoefte heeft aan een diepgaand begrip, geen examenstress heeft en oneindig veel geduld, is iets meer gedetailleerds op zijn plaats. Kortom, de aanbevolen tekst is waarschijnlijk genoeg om je eigen korte samenvatting te maken, maar het zal de lezer geen diep gevoel van eenheid met farmacokinetiek geven.

Voor compartiment modellering in het bijzonder, zal “Pharmacokinetics made easy” zeker enigszins zinloos zijn. Als je zoekt op “compartment”, krijg je twee resultaten, die geen van beide bijzonder informatief zijn (één ervan is toevallig het inleidende hoofdstuk). De echt toegewijde farmacokinetica-duivel zal zich in plaats daarvan onderdompelen in het stinkende moeras van Peck & Hill’s “Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care”. Daar, op bladzijde 63 van de 3e druk na dertien bladzijden van hardcore calculus komen de auteurs eindelijk op een punt waar zij vinden dat de lezer klaar is om compartimentmodellen te bespreken. Als dit niveau van wiskundige aanval onvoldoende is voor de lezer, kunnen ze hun fix krijgen van Compartment modellen door Blomhøj et al (2014), dat is een fatsoenlijke veertig pagina’s of zo. Tot slot, als men nog steeds onbevredigd is door dit niveau van detail, kan ik alleen maar Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics van Machera en Iliadis aanbevelen, dat is Volume 30 van de Interdisciplinary Applied Mathematics collection.

Compartments in pharmacokinetics

Er bestaat niet zoiets als een compartiment in de werkelijkheid. Men kan niet verwachten dat men de buikholte opent en daar het Vetcompartiment aantreft, vol met lipofiele geneesmiddelen. In plaats daarvan zijn compartimenten handige wiskundige constructies die ons helpen de distributie van geneesmiddelen te modelleren.

Een handige definitie van “compartiment” voor examendoeleinden zou kunnen zijn:

“Een farmacokinetisch compartiment is een wiskundig concept dat een ruimte in het lichaam beschrijft die een geneesmiddel lijkt in te nemen. Het hoeft niet overeen te komen met een specifieke anatomische ruimte of een specifiek fysiologisch volume”.

Op deze manier is een compartimentenmodel een handige wiskundige constructie die ons in staat stelt intuïtief na te denken over het gedrag van een stof wanneer deze aan een patiënt wordt toegediend. Het model zelf lijkt te zijn voortgekomen uit de noodzaak compartimenten te meten, zoals in het geval van dit artikel van Aldo Rescigno (1960), waarin de ontwikkeling wordt besproken van een “functie waarmee het lot van de gelabelde stof in een compartiment kan worden berekend hetzij uit het lot in een ander compartiment, hetzij uit de input van de gelabelde stof in het systeem”.

Het model met één compartiment

Zo, een emmer.

Deze emmer is uw patiënt. In deze emmer is een medicijn gedaan. Het geneesmiddel wordt onmiddellijk en volledig verspreid over elke hoek van de emmer en wordt daarna homogeen verdeeld over het hele volume.

Het wordt vervolgens uit dit volume verwijderd met een constante concentratie-afhankelijke snelheid (d.w.z. voor elke willekeurige tijdseenheid wordt 50% van het geneesmiddel uit het compartiment verwijderd).

Het is duidelijk dat dit niet is wat er in de klinische werkelijkheid gebeurt, maar als model is dit een waardevol gedachte-experiment. Het illustreert enkele belangrijke concepten. Het volume op het tijdstip nul is het verdelingsvolume (Vd) – voor dit geneesmiddel is dat volume 1 g/L. De eliminatiesnelheid wordt beschreven door de eliminatiesnelheidsconstante, k. In dit geval is k=0,5 (d.w.z. 50% van het geneesmiddel wordt per tijdseenheid uit het compartiment geëlimineerd). De klassieke tijdseenheid die voor k wordt gebruikt is één minuut. De klaring (Cl) van het geneesmiddel uit dit ene compartiment wordt daarom beschreven door de vergelijking (k ×Vd).

Er zijn hele klassen geneesmiddelen waarvoor de farmacokinetiek goed wordt voorspeld door een model met één compartiment. Zo hebben zeer hydrofiele geneesmiddelen, die zich beperken tot het lichaamswater, gewoonlijk een farmacokinetiek in één compartiment. Aminoglycosiden zijn een uitstekend voorbeeld. Zij hebben nauwelijks weefselpenetratie en zijn in wezen beperkt tot het extracellulaire (in feite intravasculaire) vloeistofvolume.

Nagenoeg geen van de anesthesiemedicijnen die u zult gebruiken, kan echter nauwkeurig met dit model worden beschreven. Laten we het nu ingewikkelder maken door nog een compartiment toe te voegen.

Het twee-compartimentenmodel

Ook nu wordt dezelfde dosis geneesmiddel in hetzelfde compartiment toegediend. Laten we dit het “centrale” compartiment noemen. Er is nu ook een “perifeer” compartiment in het systeem. Hoewel het geneesmiddel nog steeds onmiddellijk en homogeen in het hele centrale compartiment wordt gedistribueerd, diffundeert het nu ook geleidelijk in (en uit) het perifere compartiment.

Laten we aannemen dat elk compartiment een volume heeft van 1 liter. Stel dat de diffusiesnelheid weer ongeveer 0,1 is (d.w.z. dat 10% van het geneesmiddel in het centrale compartiment in de loop van één tijdseenheid naar het perifere compartiment zal zijn gediffundeerd). Als er geen eliminatie plaatsvindt, zullen de compartimenten een evenwicht bereiken. Als we een monster nemen van het centrale compartiment, zal de concentratie van het geneesmiddel worden gemeten als 0,5 g/L.

Dit is allemaal in afwezigheid van eliminatie. Indien het geneesmiddel uit het centrale compartiment wordt verwijderd met een concentratie-afhankelijke snelheid, wordt het model complexer. Laten we nu aannemen dat de snelheid van diffusie tussen de compartimenten sneller is dan de snelheid van eliminatie. De concentratiegrafiek zal nu twee verschillende fasen hebben: snelle initiële verspreiding en langzame late eliminatie.

Dit leidt tot de bekend ogende grafiek van de bi-exponentiële daling, met twee verschillende fasen van verandering in de geneesmiddelconcentratie:

• De distributiefase is de aanvankelijke snelle daling van de serumconcentratie van het geneesmiddel
• De eliminatiefase is de langzame daling van de geneesmiddelconcentratie, die wordt ondersteund door de herverdeling van het geneesmiddel uit de weefselvoorraden.

Men kan zien hoe deze modellering zich leent tot steeds grotere complexiteit. Als men bedenkt dat elke kleine vloeistofspleet in het menselijk lichaam als een eigen compartiment kan worden beschouwd, kan men wel gek worden van het nauwkeurig modelleren van de farmacokinetiek. Om het gezond verstand te bewaren, moet men dit vereenvoudigen tot iets wat voor de menselijke geest gemakkelijk te begrijpen is. Praktisch gesproken is het bijvoorbeeld bij anesthesie meestal slechts nodig drie compartimenten in aanmerking te nemen: bloed, mager weefsel en vet.

Het drie-compartimentenmodel

Neem een goed in vet oplosbaar geneesmiddel. Wanneer het als bolus wordt toegediend, verdeelt het zich snel over alle weefsels, met inbegrip van mager spierweefsel en vetweefsel. Magere spier bevat echter weinig vet en is daarom een slecht opslagreservoir voor het geneesmiddel. Het geneesmiddel wordt uit dat compartiment in ongeveer dezelfde snelheid geëlimineerd als uit het bloed. Het vetgedeelte daarentegen neemt een grote hoeveelheid van het geneesmiddel op. Na verloop van tijd is een groot deel van het geneesmiddel uit het circulerende bloed en het magere weefsel verwijderd; in dit stadium begint het vetcompartiment als bron van het geneesmiddel te fungeren en vult het de serumniveaus aan terwijl de eliminatie plaatsvindt.

Dit is de grafiek van het driecompartimentenmodel. In dit scenario zijn er drie verschillende fasen: distributie, eliminatie en langzame weefselafgifte.

De distributiefase eindigt wanneer de concentraties in de perifere compartimenten hun piek bereiken.

De volgende fase de “eliminatiefase” noemen is waarschijnlijk onjuist, maar het is een periode waarin het belangrijkste effect op de concentratie van het geneesmiddel in feite de eliminatie is. Deze fase eindigt wanneer de concentratie in het langzame compartiment hoger wordt dan de weefselconcentratie en de totale klaring wordt vertraagd door de geleidelijke herverdeling van het geneesmiddel in het bloedcompartiment.

De laatste fase wordt de “terminale” fase genoemd, soms ook verwarrend aangeduid als de eliminatiefase. In feite verloopt de eliminatie in deze fase vrij langzaam omdat de concentratie van het geneesmiddel in het centrale compartiment minimaal is. De belangrijkste bepalende factor die tijdens deze fase van invloed is op de geneesmiddelconcentratie, is de herverdeling van het opgeslagen geneesmiddel uit het langzame compartiment.

Dit soort complexe grafiek wordt een polyexponentiële curve genoemd, omdat de curve meerdere exponenten heeft.

Een polyexponentiële functie kan mathematisch worden beschreven als de som van al haar exponenten:

C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

waar

• t de tijd is sinds de bolus
• C(t) is de geneesmiddelconcentratie
• A, B en C zijn coëfficiënten die de exponentiële functies van elke fase
• α beschrijven, β en γ zijn exponenten die de vorm van de curve voor elke fase beschrijven

De driefasenkromme heeft implicaties voor het voorspellen en beschrijven van de halfwaardetijd van geneesmiddelen.

Ieder van de drie fasen heeft zijn eigen gradiënt, die de “halfwaardetijd” van het geneesmiddel tijdens die fase van de distributie beschrijft. Het is duidelijk dat de halfwaardetijd kort na de bolus zeer kort zal zijn. De totale (“terminale”) halfwaardetijd van het geneesmiddel kan echter zeer lang zijn (d.w.z. de distributiefase die culmineert in het feit dat al het geneesmiddel uiteindelijk wordt verwijderd door klaringsmechanismen).

Welke halfwaardetijd is het belangrijkst? Meestal geven medische leerboeken naïef de langste halfwaardetijd, die meestal de terminale halfwaardetijd is en die vaak de duur van de werking van een geneesmiddel in het lichaam sterk overdrijft. Bij één terminale halfwaardetijd na een bolus thiopenton bijvoorbeeld, is er nauwelijks enig geneesmiddel in de bloedbaan, en zeker weinig residueel geneesmiddeleffect.

Extensie ad absurdum

Het is mogelijk om verleid te worden door de wiskundige en fysiologische elegantie van meervoudige compartiment-modellering en om steeds complexere modellen te maken. Hier is er een van Gerlowski en Jain (1983)

Zeker, dat ziet er mooi gezaghebbend uit. Als je naar dit model kijkt, zou je kunnen zwelgen in zelfvertrouwen, omdat je denkt dat het het gedrag van je geneesmiddel met een hoge mate van nauwkeurigheid zal voorspellen. Helaas is dit een illusie. Denk eens aan:

• U moet de diffusiesnelheid naar al die organen nauwkeurig voorspellen
• U moet de affiniteit van die organen en weefsels voor het geneesmiddel voorspellen
• U moet ofwel uitgaan van een stabiele bloedstroom naar hen, of veranderingen in de bloedstroom modelleren om nauwkeurig weer te geven wat er in het organisme gebeurt
• U moet rekening houden met wat er onder fysiologische stress kan gebeuren, zoals bij kritieke ziekte, die alle bovengenoemde variabelen beïnvloedt
• Om uw model te testen, moet u ofwel menselijke weefselmonsters verzamelen (veel geluk met het overtuigen van uw gezonde vrijwilligers) of u moet experimenteren op dieren (in welk geval veel geluk met het schalen van uw resultaten naar menselijke proporties)

Dus bij elke stap leidt de toegenomen complexiteit van het model tot een grotere onnauwkeurigheid, met – sommigen zouden kunnen stellen – een minimaal voordeel in termen van extra informatie of voorspellende nauwkeurigheid. Wat het nut van het model per uitgegeven dollar betreft, bereikt het rendement van uw investering snel een plateau met complexe farmacokinetische modellen, en een farmaceutisch bedrijf zal zeker niet betalen voor iets als het Gerlowski/Jain gedrocht dat hierboven is afgebeeld. Afgezien van deze grove mercenaire overwegingen, dicteert het Effort Conservation principe dat je het eenvoudigste model moet gebruiken dat nog steeds redelijk goed is in het voorspellen van het gedrag van je geneesmiddel.

Voorstellingen van de meervoudige compartimentenmodellen

Het onderstaande diagram is ontleend aan Gupta en Eger, 2008. Dit is een voorbeeld van een “hydraulisch” distributiemodel voor anesthesiemiddelen. Als zodanig is het een prachtig voorbeeld. De patiënt wordt voorgesteld als een reeks met elkaar verbonden emmers, wat helpt om de relatieve capaciteit van elk compartiment visueel te waarderen. Voor zover ik kan nagaan is dit diagram (gebruikt in een artikel uit 2008) afkomstig uit het hoofdstuk van Eger in het leerboek van Papper en Kitz uit 1963. Edmond Eger moet 45 jaar later in zijn onmogelijk lange carrière (de man heeft blijkbaar meer dan 500 publicaties) samen met Gupta de tweede paper hebben geschreven. Het diagram zelf is zo goed dat het smeekt om in zijn oorspronkelijke vorm te worden gereproduceerd. Er ligt zelfs een kleine octopus op de loer in het anesthesiereservoir.

Dit is een uitstekend voorbeeld van hoe visuele informatie doeltreffend kan worden weergegeven, en zou moeten worden beschouwd als een model voor medisch grafisch ontwerp. De examenkandidaat die weinig tijd heeft, zal echter iets eenvoudigers nodig hebben.

De examenkandidaat heeft twee specifieke behoeften aan een model voor de verdeling van compartimenten:

• Het moet alle belangrijke informatie bevatten, d.w.z. alles wat de examinatoren van een demonstratie zullen moeten zien
• Het moet snel getekend kunnen worden, want het kan nodig zijn om het in een viva te reproduceren
• Het moet eenvoudig zijn, zodat mensen met nul talent het betrouwbaar kunnen reproduceren in een stressvolle situatie

De volgende voorstellingen zijn daarom in algemeen gebruik bij het verarmde examenzittende publiek:

Deze ruwe voorstelling heeft ook het voordeel dat het een historisch klassiek embleem van de farmacokinetiek is. Omdat het gemakkelijk met de hand te tekenen is, was het ook gemakkelijk op het schoolbord te tekenen in de tijd vóór online zelfsturende leermiddelen en FOAM. Als zodanig zullen deze afbeeldingen bij de oudere examinator warme herinneringen oproepen aan stoffige auditoria en de geur van krijtstof. Kortom, dit moet worden gezien als de meest effectieve manier om het multicompartimentmodel van de distributie van geneesmiddelen in de formele examensetting te beschrijven.

In dit model worden de volumes voorspelbaar aangeduid als V (V1 tot V3 voor het model met drie compartimenten). Als u bijzonder genereus bent, kunt u ook het effectgebied erbij betrekken, dat een klein compartiment is, maar dat wel iets bijdraagt (het is tenslotte het doelwit van het geneesmiddel) en dat conventioneel wordt weergegeven als Ve. De kinetiek van de verdeling van het ene compartiment naar het andere wordt gewoonlijk beschreven als Kxy, waarbij x het compartiment is van waaruit het geneesmiddel wordt verdeeld en y het compartiment waarnaar het geneesmiddel gaat. Op deze manier zou de verdeling van een bolus uit het centrale compartiment V1 naar het perifere compartiment V2 worden aangeduid als K12.

Fentanyl bolus als voorbeeld van een model met meerdere compartimenten

Viva 7 van de eerste paper van 2010 vroeg de kandidaten “de concentratie-tijd curve te tekenen voor een intraveneuze bolus van fentanyl”. Hoewel de magische woorden “compartiment” en “model” nooit door de examinatoren werden gebruikt, was dit voor deze auteur een uitstekende gelegenheid om fentanyl aan te halen als voorbeeld van een geneesmiddel dat complexe farmacokinetische modellering vereist.

Hier is een uitstekende grafiek uit een rattenstudie van Hug en Murphy uit 1981.

Mannelijke ratten (ongeveer 50 van hen) kregen een dosis van 50μg/kg fentanyl via de staartader toegediend, waarna er telkens zes werden opgeofferd bij elk tijdsinterval. Over dit korte tijdsbestek vertoont de plasmaconcentratie een klassiek tweefasendistributiepatroon, met een zeer korte distributiehalfwaardetijd (α = 7,9 min) en een veel langere eliminatiehalfwaardetijd (β = 44,5 min). De weefselconcentraties laten duidelijk een vroege en snelle verdeling in vet zien, gevolgd door een langzamere herdistributie en eliminatie die in elk compartiment met ongeveer dezelfde snelheid plaatsvindt.

Ter afsluiting zou deze laatste afbeelding van Hug en Murphy de ideale snelle grafiek zijn om op de viva te reproduceren, omdat ook de ongelooflijk trage terminale γ-halfwaardetijd van fentanyl erin is verwerkt, die het gevolg is van de herverdeling uit het vetcompartiment en die uren in beslag kan nemen.

Met deze grafiek kan men heel gemakkelijk het drie-compartimentenmodel illustreren, omdat er duidelijk sprake is van een verdelingsproces in drie fasen. Onder ideale omstandigheden zou men met de uitleg niet langer dan 5 minuten bezig moeten zijn.

Beperkingen van compartimentmodellering

De weergave van de verdeling van geneesmiddelen met behulp van wiskundige compartimentmodellering kent verschillende beperkingen, die deels pragmatisch zijn en deels het gevolg van verschillende veronderstellingen die we maken over de farmacokinetiek.

Een aantal van de meest voorkomende veronderstellingen en denkfouten zijn bijvoorbeeld:

1) Dat het centrale compartiment het enige compartiment is van waaruit het geneesmiddel wordt geëlimineerd. Natuurlijk is dat niet het geval, zoals bijvoorbeeld in het geval van cisatracurium, waar het geneesmiddel spontaan wordt afgebroken, ongeacht waar het zich in het lichaam bevindt, d.w.z. dat de eliminatie in talrijke compartimenten tegelijk plaatsvindt.

2) Dat het multicompartimentenmodel nauwkeuriger is naarmate het meer compartimenten heeft. Dat is natuurlijk niet zo, en vaak komen de gegevens over de plasmaconcentratie die uit een twee-compartimentenmodel worden afgeleid, minstens even goed overeen met de empirische gegevens als de voorspelling van het multicompartimentmodel. Levy e.a. (1969) ontdekten bijvoorbeeld dat de plasmaconcentratie van LSD zeer goed werd voorspeld door slechts twee compartimenten te gebruiken, en dat het “in de meeste gevallen vrijwel onmogelijk was om op basis van de plasmaconcentraties alleen onderscheid te maken tussen een twee-compartimenten- en een meer complex farmacokinetisch systeem”. Voor de goede orde, de auteurs gaven 2μg/kg LSD aan vijf vrijwilligers en maten vervolgens hun vermogen om wiskundeproblemen op te lossen.

3) Het wiskundige model kan verschillende compartimenten omvatten (b.v. de hersenen), maar het kan zeer onhandig zijn om de concentratie van het geneesmiddel in dat compartiment te verifiëren door er monsters van te nemen (b.v. door een hersenbiopsie). Uiteindelijk vertrouwen wij op monsters uit gemakkelijker toegankelijke compartimenten (b.v. bloedplasma), maar zoals hierboven vermeld zijn de multicompartimentmodellen en de twee- en driecompartimentmodellen vrijwel niet van elkaar te onderscheiden wanneer alleen plasma wordt bemonsterd, waardoor de modellering van specifieke organen zeer onbetrouwbaar wordt.