Synaptische basis van gedrag Een belangrijke uitdaging in het neurowetenschappelijk onderzoek is te begrijpen hoe de cellen in de hersenen (neuronen) hun gespecialiseerde contacten (synapsen) gebruiken om informatie te routeren en te transformeren en zo de wereld om ons heen waar te nemen en op zijn beurt gedragingen te sturen. Een fascinerende functie van het zenuwstelsel is het vermogen om de tijd bij te houden. Gevoelens, gedachten en handelingen zijn dynamische gebeurtenissen waarbij de hersenen het verstrijken van de tijd moeten registreren. Voor veel taken, zoals het spelen van muziek of sport, is voor een nauwkeurige uitvoering een nauwkeurige schatting nodig van tijdsintervallen in het bereik van milliseconden tot seconden. Maar hoe neuronale elementen binnen hersencircuits tijd weergeven, wordt niet begrepen. Synaptische verbindingen tussen neuronen veranderen dynamisch van sterkte tijdens korte perioden van activiteit, en wij stellen de hypothese voorop dat zij daarom als “cellulaire timers” zouden kunnen werken en zo een substraat zouden kunnen zijn voor het coderen van tijd binnen neurale netwerken om precieze gedragingen te genereren. Een gespecialiseerd deel van de hersenen, het cerebellum, leert nauwkeurige temporele details van onze interne en externe zintuiglijke wereld, om motorische en cognitieve gedragingen fijn af te stellen. Tekortkomingen in de werking van het cerebellum zouden een verklaring kunnen zijn voor veranderde sensorische reacties bij schizofrenie of autisme. Gelukkig is de cerebellaire circuit architectuur is vrij eenvoudig en heeft slechts een handvol goed gedefinieerde neuronentypes. Dit maakt het uniek haalbaar om de rol van elk neurontype en zijn synaptische verbindingen in het genereren van precies getimede acties vast te stellen.
Hypothese: Het laboratorium van Synapse and Circuit Dynamics (SCD) heeft baanbrekende ontdekkingen gedaan over de verschillende functies van synapsen in het cerebellum (figuur 1), evenals de moleculaire organisatie binnen zenuwuiteinden die deze diversiteit aanstuurt. Vervolgens ontwikkelden we een wiskundig model dat voorspellingen doet over hoe synaptische diversiteit is een substraat voor circuit berekeningen onderliggende dierlijk gedrag (figuur 2). De belangrijkste hypothese is dat dynamische veranderingen in synaptische sterkte nodig zijn om een gedistribueerde representatie van tijd te genereren, die kan worden gebruikt als een wiskundige basis om willekeurige vormen van output neuronen te leren. Deze gedistribueerde representatie van de tijd stelt het cerebellum in staat om nauwkeurig time actions.
Approach: Het SCD laboratorium heeft een multi-schaal onderzoeksprogramma geïmplementeerd dat macromoleculaire organisatie bij synapsen koppelt aan neurale circuit functie die goed getimed gedrag aanstuurt. Projecten in het laboratorium omvatten microscopie ontwikkeling, het gebruik van patch-clamp en dynamische twee-foton beeldvorming in acute hersenen plakjes, super-resolutie beeldvorming van synaptische macromoleculaire complexen, high-speed random access 2-foton beeldvorming van neuronale populatie activiteit en single-unit opnames met behulp van hoge dichtheid Neuropixels probes in wakker gedrag muizen. Statistische en numerieke methoden worden gebruikt om datasets aan mathematisch geformaliseerde hypotheses te toetsen. 
Figuur 1. Diversiteit van de MF-GC-synaps. Gemiddelde synaptische stromen voor vijf synaptische typen (groepen) in reactie op 100 Hz trein stimuli met verschillende amplitudes en korte-termijn plasticiteit. 
Figuur 2. Simuleren van PC-pauzes tijdens ooglidconditionering. a) Schema van ooglidconditionering. CS: geconditioneerde stimulus (rood). US: ongeconditioneerde stimulus (violet). Na het ervaren van CS en US geleverd op een vaste temporele contingentie over vele proeven, het dier leert om zijn ooglid te sluiten voordat de US wordt geleverd (groen). Een dieptepunt in PC activiteit (blauw) gaat vooraf aan de ooglidsluiting (doeltijd, grijze stippellijn). b) Schema van cerebellaire cortex tarief model. MFs zijn geclassificeerd volgens synaps types van Chabrol et al. 2015. Percentages geven de relatieve frequentie van MF-groepen aan. Insets: firing rate distributies voor verschillende MF-groepen. c) Voorbeeld van ooglid leren in de loop van 4000 leerstappen voor een 200 ms vertraging. Stippellijn vertegenwoordigt doelsignaal gebruikt in supervised learning procedure. Zonder STP-geïnduceerde GC-transiënten kan geen PC-trog worden geleerd (roze lijn). d) Ooglid leren voor verschillende doeltijden. Verschillende kleuren geven PC reacties na 4000 leren stappen van verschillende simulaties en overeenkomstige doeltijden (stippellijnen).
Posities beschikbaar: Postdoctorale fellowship posities zijn beschikbaar voor de studie van de synaptische basis van neurale circuit berekeningen onderliggende cerebellaire-afhankelijke gedragingen. We hebben eerder aangetoond dat de diversiteit van synaptische sterkte en plasticiteit is belangrijk voor de temporele codering van multisensorische stimuli. Met behulp van theoretische benaderingen (figuur 2) we nu de hypothese dat synaptische diversiteit is van cruciaal belang voor de perceptie van temporele sequenties van zintuiglijke stimuli en temporele leren. We zullen dit probleem aanpakken met behulp van drie strategieën: 1) synaptische en neuronale mechanismen zullen worden onderzocht met behulp van beeldvorming en elektrofysiologie benaderingen in acute hersenen plakjes, 2) computationele modellering en statistische analyse, en 3) met behulp van hoge dichtheid neurale pixel opnamen en state-of-the-art high-speed random access in vivo 2-foton beeldvorming van nieuw ontwikkelde activiteit reporters (Ca 2 + en neurotransmitter), tools bij uitstek geschikt voor het opnemen van de hoge frequentie spike en synaptische activiteit van cerebellaire neuronen. De eenvoud van de cerebellaire corticale connectiviteit leent zich voor de opname van elk van de vijf belangrijkste neuronen om direct te testen netwerk model voorspellingen van de berekeningen het circuit kan uitvoeren. Wij aanvaarden kandidaten voor elke benadering (in situ, in vivo, en computationeel). Sollicitanten moeten dus ervaring hebben met elektrofysiologie, beeldvorming of in vivo opnames in wakkere, zich gedragende dieren, en een goede beheersing van signaalanalyse. Het laboratorium is multidisciplinair met in situ en in vivo neurofysiologen, fysici (optica), en theoretische neurowetenschappers die werken in een zeer collaboratieve omgeving. Indien u geïnteresseerd bent, stuur dan een CV en brief met motivatie naar [email protected].