Pathogenese
Clostridium tetani produceert twee exotoxinen, tetanolysine en tetanospasmine.10,70,71 Tetanolysine is een zuurstofgevoelig hemolysine dat verwant is aan streptolysine en het θ-toxine van Clostridium perfringens. Het kan een rol spelen bij het tot stand komen van de infectie op de plaats van inoculatie, maar het heeft geen andere bekende rol in de pathogenese van de ziekte.85 Tetanospasmine, tetanustoxine genoemd, is het neurotoxine dat de verschijnselen van tetanus veroorzaakt. Het toxine is een eiwit dat intracellulair wordt geproduceerd tijdens de logaritmische fase van de bacteriële groei en dat vrijkomt bij autolyse. De genen voor tetanustoxine en de transcriptieregelaar ervan zijn aanwezig op een plasmide.86-88 Waargenomen verschillen in de toxigeniciteit van C. tetani-referentiestammen houden verband met de heterogeniteit van de samenstellende klonen van de stammen; de toxigeniciteit is lager wanneer er mengsels zijn van organismen met en zonder plasmide.89
Tetanustoxine heeft een geschat molecuulgewicht van 150.000 kDa en wordt gesynthetiseerd als een prototoxineketen van één polypeptide. Wanneer het door celdood vrijkomt, wordt het prototoxine door bacteriële of weefselproteasen gesplitst in zijn actieve vorm, bestaande uit een 50.000-kDa lichte keten, het toxische domein, en een 100.000-kDa zware keten met twee domeinen die verband houden met membraanbinding en translocatie. De lichte en zware ketens worden bijeengehouden door een enkele disulfidebinding; een tweede disulfidebinding verbindt twee plaatsen in de zware keten.90-92 De drie afzonderlijke domeinen van het toxine houden verband met de afzonderlijke stappen van binding aan een neuronreceptor, internalisatie, intra-axonaal transport, membraantranslokatie en doel-enzymatische activiteit. Het carboxy-terminale uiteinde van de zware keten (HC, of fragment C) bindt aan receptorplaatsen en is vereist voor internalisatie door endocytose;93 het amino-terminale uiteinde (HN) van de zware keten medieert intra-axonaal transport en, in centrale interneuronen, de translocatie van de toxinemolecule in het neuronale cytosol.92,94,95 De lichte keten is een endopeptidase die verantwoordelijk is voor de specifieke toxische eigenschappen van tetanospasme (later besproken).92,96
Tetanus-toxine is een van de krachtigste bekende giffen op gewichtsbasis vanwege zijn absolute neurospecificiteit en enzymatische functie op de plaats van werking.96 Slechts 1 ng/kg is dodelijk voor een muis; 0,3 ng/kg is dodelijk voor een cavia.97 De geschatte minimale dodelijke dosis voor de mens is minder dan 2,5 ng/kg.97 Verschillende diersoorten reageren verschillend op het toxine: katten, honden, vogels en poikilothermen zijn relatief resistent tegen de effecten; muizen, cavia’s, apen, schapen, geiten en vooral paarden zijn gevoelig. Humeau en collega’s beschreven bewijs dat deze verschillen het resultaat zijn van specifieke verschillen in toxinebinding en neurotransmitterblokkeringsactiviteit.98
Infectie begint gewoonlijk met het inoculeren van sporen in wonden, vergezeld van weefselbeschadiging, necrose, en de anaerobe omstandigheden die nodig zijn voor sporenkiemkracht en bacteriële replicatie. Ionisch calcium lijkt de lokale necrose en de kans op infectie met C. tetani te vergroten; de aanwezigheid ervan in de grond die de wonden verontreinigt, kan de kieming van de sporen en de bacteriële replicatie versterken.99
Het transport van toxine van de geïnfecteerde plaats naar het CZS is complex (Figuur 33-2). Na extracellulaire afgifte diffundeert het toxine naar neuromusculaire juncties van α-motoneuronen in aangrenzend spierweefsel of naar het lymfestelsel, dat het toxine naar de bloedbaan transporteert, wat leidt tot systemische verspreiding en wijdverbreide opname.10,100 Het toxine dringt binnen in α-motoneuronen via een sequentieel bindingsproces met dubbele receptoren waarbij specifieke polysialgangliosiden, en mogelijk ook glycoproteïnen, worden gebonden in lipide reservoir microdomeinen, gevolgd door internalisatie door clathrin-gemedieerde endocytose.95,101-107 Eenmaal geïnternaliseerd, wordt het toxine door een specifiek retrograde axonaal transportsysteem naar het motorneuron cellichaam getransporteerd met een snelheid van 3 tot 13 mm/uur.96,106,108-111 Het mechanisme van het vrijkomen in aangrenzende synaptische verbindingen is onduidelijk.96,102,106 Het binnendringen in aangrenzende remmende interneuronen in het CZS gebeurt via heropname (recycling) van synaptische vesikels, waarbij het toxine bindt aan het membraaneiwit SV2 van synaptische vesikels en wordt geëndocytoseerd in het lumen van de synaptische vesikels.106,108,112,113
Eenmaal in een remmend neuron, wordt de lichte keten overgebracht naar het neuronale cytosol door membraantranslibratie via een kanaal dat in het blaasjesmembraan wordt gecreëerd door het amino-terminale van het HC-gedeelte van het toxinemolecuul. In het cytosol wordt de disulfidebinding tussen de zware en de lichte keten verbroken, waardoor de lichte keten vrij komt om zijn toxische enzymatische activiteit te beginnen.96,102,113 De lichte keten is een zink-endoprotease die peptidebindingen in synaptobrevin, een synaptisch vesikel-eiwit dat nodig is voor de fusie van vesikels met het plasmamembraan, afbreekt. Zonder intact synaptobrevin hopen synaptische blaasjes zich op aan het zenuwuiteinde, niet in staat om hun inhoud van de remmende neurotransmitters glycine of γ-aminoboterzuur (GABA) vrij te geven.83,96,114-116 Als de remming geblokkeerd is, leidt de verhoogde vuursnelheid van de excitatoire neuronen tot spierstijfheid, gevolgd door een vermenigvuldiging van ongecontroleerde excitatoire reflexen die karakteristieke tetanische spasmen veroorzaken, en, minder vaak op cerebraal niveau, convulsies.1,10,92,117-119
Tetanustoxine passeert de bloed-hersenbarrière niet100; neuronaal transport is de enige manier om het CZS binnen te dringen.10,120-122 Transynaptisch transport van intact toxine maakt overdracht naar remmende neuronen in het ruggenmerg en bredere verspreiding in het CZS mogelijk. Herstel kan afhangen van nieuwe functionele verbindingen of toxineafbraak.123-125
Tetanospasmine kan inwerken op de perifere neuromusculaire juncties, het ruggenmerg, de hersenen en het sympathische zenuwstelsel.10,29-32,95,118,119 Bij lokale tetanus vindt het transport van toxine plaats vanuit de neuromusculaire junctie van de aangedane spier zonder hematogene verspreiding; het overheersende effect is op spinale glycinerge remmende neuronen.1,126 Bij gegeneraliseerde tetanus maakt hematogene verspreiding van toxine een meer wijdverspreide opname bij neuromusculaire juncties mogelijk; het overheersende effect is op de GABAerge supraspinale remmende neuronen.1 Het klinisch syndroom lijkt bijna identiek aan dat van strychninevergiftiging, dat werkt door competitief te binden aan postsynaptische glycinereceptoren op de motorneuronen.127 Van tetanospasmine is ook aangetoond dat het interfereert met de vrijgave van een verscheidenheid van andere neurotransmitters, waaronder acetylcholine in perifere somatische en autonome zenuwen.98,113 Dit verklaart de autonome disfunctie in gevallen van ernstige ziekte, slappe schedelzenuwverlamming bij cefalische tetanus, en perifere spierzwakte, die vaak wordt gemaskeerd door de meer dramatische manifestaties van de centrale remmende blokkade. Meer gedetailleerde informatie over tetanustoxine kan worden gevonden in recente reviews.92,96,98,102,106,128