In de afgelopen jaren heeft een breed scala aan preklinische en klinische studies geleid tot belangrijke inzichten met betrekking tot de rol van virussen in de pathogenese en exacerbaties van astma, evenals de mediërende factoren die bij deze processen betrokken zijn. In een artikel gepubliceerd in mei 2020 in het Journal of Allergy and Clinical Immunology, heeft het Microbes in Allergy Committee van de American Academy of Allergy, Asthma & Immunology opmerkelijke bevindingen op dit gebied geëvalueerd.1
Polymorfismen en aangeboren immuungenen
In meerdere cohorten hebben onderzoekers polymorfismen in antivirale en aangeboren immuungenen geïdentificeerd, waaronder STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58, en EIF2AK2, en deze polymorfismen zijn geassocieerd met de gevoeligheid voor en de ernst van respiratoire virussen, door virussen veroorzaakte astma-exacerbaties, en astma of door virussen veroorzaakte piepende ademhalingsfenotypen.2 Bovendien zijn verschillende genen, waaronder ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13, en IL1RL1, in verband gebracht met zowel de ernst van de ziekte als het risico van astma.1
Rhinovirussen
Continue Reading
Rhinovirus virulentie bleek te variëren per soort, met 1 studie die een grotere kans op matige tot ernstige ziekte liet zien met rhinovirus A (odds ratio , 8.2; 95% CI, 2,7-25,0] en rhinovirus C (OR, 7,6; 95% CI, 2,6-23,0) in vergelijking met rhinovirus B in nasale lavagemonsters verzameld bij 209 zuigelingen.3 De bevindingen toonden verder aan dat een groter aantal aandoeningen met piepende ademhaling werd veroorzaakt door rhinovirus A (n=27) en C (n=14) in vergelijking met rhinovirus B (n=0).
Rodent studies hebben aangetoond dat rhinovirusinfectie “leidt tot de expressie van epitheliale afgeleide cytokines IL-25, IL-33, en thymische stromale lymfopoietine, evenals tot een toename van ILC2-cellen als een belangrijke bron van luchtweg IL-13,” zoals uitgelegd in de nieuwe review.1 Van deze routes is ook bekend dat ze betrokken zijn bij de reactie op rhinovirus en de daarmee gepaard gaande astma-exacerbaties bij mensen. Bij muizen die met anti-IL-25 werden behandeld, werd de uitbreiding van ILC2, slijmmetaplasie en de respons op de luchtwegen verminderd.4
Respiratoir syncytieel virus
In onderzoek gepubliceerd in 2017 leidde het gebruik van palivizumab ter preventie van ernstig respiratoir syncytieel virus (RSV) bij hoog-risico zuigelingen tot een vermindering van door artsen gediagnosticeerde recidiverende piepende ademhaling gedurende de eerste 6 levensjaren (15,3% vs 31,6% in de behandelde vs onbehandelde groepen, respectievelijk ).5 Deze strategie had echter geen invloed op het risico op de ontwikkeling van astma. “Uiteindelijk lijkt RSV de grootste invloed te hebben op het astmarisico tijdens een kritisch venster van longontwikkeling voor zuigelingen geboren in de herfst (op het noordelijk halfrond), die ongeveer 4 maanden oud zijn tijdens de piek van het winterse RSV-seizoen,” aldus het AAAAI-document.1
De rol van specifieke bacteriën
Een reeks bevindingen wijst op een verband tussen de aanwezigheid van specifieke bacteriën en de ernst van de ziekte, waaronder resultaten van meerdere onderzoeken bij zuigelingen die aantonen dat de aanwezigheid van Streptococcus, Moraxella, of Haemophilus in de bovenste luchtwegen tijdens infecties van de bovenste luchtwegen geassocieerd was met een grotere waarschijnlijkheid van symptomen in de onderste luchtwegen. RSV-bronchiolitis is in verband gebracht met een verhoogde abundantie van Streptococcus en Haemophilus, terwijl rhinovirus-bronchiolitis in verband is gebracht met een verhoogde abundantie van Moraxella en Haemophilus.
Vindingen wijzen op een verband tussen de aanwezigheid van bacteriën en luchtwegontsteking. Onderzoekers hebben bijvoorbeeld een verband vastgesteld tussen de kolonisatie van de luchtwegen van zuigelingen met Haemophilus influenzae vóór een virale infectie en een verhoogde expressie van lokale ontstekingsbevorderende cytokines. Bij muismodellen werd intranasale toediening van Lactobacillus rhamnosus geassocieerd met een verbeterde immuunrespons, wat erop kan wijzen dat bepaalde bacteriën beschermende en profylactische effecten zouden kunnen hebben tegen virale infectie.6
Het darmmicrobioom
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het darmmicrobioom de antivirale immuunafweer en de ontwikkeling van astma beïnvloedt, waaronder een eerdere studie die aantoonde dat intacte commensale microbiota vereist waren voor de juiste activering van inflammasomen als reactie op respiratoire influenza virusinfectie.7
Studies hebben opgehelderd dat “unieke componenten van het virale genoom bijdragen aan respiratoire ziekte, en kennis van deze factoren kan ook helpen bij de ontwikkeling van vaccins en therapeutische strategieën gericht op de eiwitten die verantwoordelijk zijn voor specific ziektekenmerken.”1
Potentieel van pre-seizoensbehandeling
In de PROSE-studie (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) van kinderen met atopische astma, verminderde pre-seizoensbehandeling met omalizumab val-exacerbaties in vergelijking met placebo en inhalatiecorticosteroïd boost.8 Omalizumab verbeterde ook de interferon-α reacties op rhinovirus, en een grotere toename van interferon-α werd geassocieerd met minder exacerbaties (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).
Vitamine D-suppletie
In een meta-analyse van 2 klinische studies leidde vitamine D-suppletie (2400 of 4000 IE per dag) tijdens de zwangerschap tot een vermindering van 25% van astma en/of het risico van recidiverende piepende ademhaling bij zuigelingen tijdens de eerste 3 levensjaren, vooral bij vrouwen met adequate serum vitamine D-spiegels op baseline.9 “Er werd gesuggereerd dat de gunstige effecten van vitamine D verband kunnen houden met de verbetering van de groei en ontwikkeling van de longen in utero en de bevordering van antimicrobiële effecten, waardoor infecties van de luchtwegen op jonge leeftijd worden verminderd en/of immuunmodulerende effecten worden geboden,” schreven de auteurs van het AAAI-rapport.1
De auteurs verwachten dat onderzoek in de komende 5 jaar de rol van respiratoire en darmmicrobiota bij de ontwikkeling van viraal geïnduceerde astma verder zal verduidelijken. Zij benadrukken ook het belang van primaire preventie een belangrijk doel om het effect van virale infecties op piepende ademhaling en astma te minimaliseren.
Voor aanvullende discussie over het effect van virussen op astma, checkten we in met James E. Gern MD, hoogleraar kindergeneeskunde en geneeskunde; hoofd van de afdeling Allergie, Immunologie en Reumatologie; en vice-voorzitter van Onderzoek in het Departement Kindergeneeskunde aan de Universiteit van Wisconsin School of Medicine and Public Health in Madison. Dr. Gern was co-auteur van een review uit 2017 over de rol van virale infecties bij de ontwikkeling en verergering van astma bij kinderen.10
Wat is er tot nu toe bekend over de effecten van respiratoire virussen op astma, en wat is er tot nu toe opgemerkt met COVID-19 in het bijzonder?
Dr. Gern: Virussen worden in verband gebracht met astma in alle leeftijdsgroepen. Zuigelingen die een piepende ademhaling hebben met virussen hebben een grote kans om astma te ontwikkelen. RSV kan in verband worden gebracht met niet-allergische astma, terwijl kinderen met allergieën die piepen met rhinovirussen een zeer hoog risico lopen om astma te ontwikkelen.
Bij kinderen en volwassenen met gevestigde astma, zijn virussen in de luchtwegen vaak de oorzaak van acute exacerbaties van astma. COVID-19 ziekten kunnen ook piepende ademhaling veroorzaken, maar veroorzaken eerder verkoudheid of griepachtige symptomen.
Wat zijn enkele van de behandelingsuitdagingen bij de behandeling van respiratoire virussen bij astmapatiënten, en hoe moeten deze in de klinische praktijk worden aangepakt?
Dr Gern: Astmapatiënten die een infectie met een respiratoir virus oplopen, lopen het risico op een acute piepende ademhaling, die soms kan uitgroeien tot een acute exacerbatie. Op dit moment zijn er geen antivirale behandelingen om een voortdurende virusgeïnduceerde verergering van astma te voorkomen of te behandelen. In plaats daarvan is de preventie gericht op het minimaliseren van de baseline luchtwegontsteking met behulp van behandelingen zoals inhalatiecorticosteroïden en – voor meer ernstige astma – behandelingen met biologische geneesmiddelen.
Wat zijn uw gedachten over het nieuwe AAAAI werkgroep rapport over dit onderwerp?
Dr Gern: Dit document is een mooie samenvatting van welke individuen risico lopen op virus-geïnduceerde piepende ademhaling en exacerbaties, huidige strategieën voor behandeling en preventie, en lopend onderzoek naar mechanismen en nieuwe benaderingen voor behandeling.
Wat moet de focus zijn van toekomstig onderzoek naar het effect van virussen op astma?
Dr Gern: Antivirale middelen met werkzaamheid tegen rhinovirussen zouden een welkome behandelingsoptie zijn en zouden ook kunnen helpen astma te voorkomen bij zuigelingen die vatbaar zijn voor recidiverende piepende ademhaling. Het microbioom van de luchtwegen is een belangrijke cofactor voor door virussen veroorzaakte piepende ademhaling, en meer informatie op dit gebied zou kunnen leiden tot behandelingen. Aangezien allergische ontsteking het risico op virus-geïnduceerde piepende ademhaling verhoogt, is het behandelen van basisontsteking bij astma zeer zinvol. Tenslotte zal een beter begrip van de natuurlijke resistentiemechanismen tegen respiratoire virussen waarschijnlijk nieuwe doelwitten voor therapie opleveren.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetic associations with viral respiratory illnesses and asthma control in children. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Menselijk rhinovirus soort en seizoen van infectie bepalen de ernst van de ziekte. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonataal rhinovirus induceert mucous metaplasia en hyperresponsiviteit van de luchtwegen via IL-25 en type 2 aangeboren lymfoïde cellen. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumab profylaxe bij premature zuigelingen en daaropvolgende recidiverende piepende ademhaling. Zes jaar follow-up studie. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasaal toegediende Lactobacillus rhamnosus stammen moduleren differentieel de respiratoire antivirale immuunresponsen en induceren bescherming tegen respiratoire syncytiale virusinfectie. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenatale vitamine D-suppletie verlaagt het risico op astma/recidiverende piepende ademhaling in de vroege jeugd: Een gecombineerde analyse van twee gerandomiseerde gecontroleerde trials. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Rol van virale infecties bij de ontwikkeling en verergering van astma bij kinderen. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.