Abstract
Botulinum toxine type A (BoNT-A) injectie op een onjuiste plaats of diepte toegediend, kan een ongewenste verandering in de gelaatsanimatie veroorzaken omdat de spieren depressor anguli oris (DAO) en depressor labii inferioris (DLI) elkaar gedeeltelijk overlappen. Daarom zouden eenvoudige BoNT-A injectierichtlijnen, gebaseerd op 3-dimensionale (3D) anatomische referenties en herkenningspunten in het gezicht, zeer nuttig zijn.
Het doel van deze studie was om nieuwe BoNT-A injectierichtlijnen vast te stellen die de zachte weefseldikte in de onderste periorale regio omvatten. Gegevens werden verkregen met een 3D-scansysteem in combinatie met dissecties om nauwkeurige injectieplaatsen en -dieptes te verkrijgen voor de DAO en DLI.
3D-scans van de gezichtshuid, oppervlakkig vet, en gezichtsspieroppervlak werden uitgevoerd in 45 gebalsemde kadavers. De diktes van de huid en de onderhuidse laag werden automatisch berekend uit gesuperponeerde beelden op elk van de 5 referentiepunten (P) in de periorale regio.
In alle gevallen (100%), werden P3 en P5 gelokaliseerd in de DLI en DAO gebieden, respectievelijk (45/45). Daarom definieerden wij P3 als het “DLI punt” en P5 als het “DAO punt”. De zachte weefseldiktes op de DLI- en DAO-punten waren respectievelijk 6,4 mm en 6,7 mm.
De in deze studie beschreven P3 en P5 zijn effectieve richtlijnen die alleen gericht zijn op de DLI en DAO. Met name clinici kunnen gemakkelijk gebruik maken van gezichtsmarkeringen, zoals de cheilion en de pupil, om de DLI en DAO punten toe te wijzen zonder enige meting of palpatie van de modiolus.
De meeste mensen vertonen gezichtsasymmetrie, in verschillende mate, tijdens de animatie. Verschillende factoren, zoals genetica, veroudering, roken, zonneschade, verwonding, beroerte en verlamming van gezichtszenuwen, kunnen asymmetrie in het gezicht veroorzaken; onevenwichtige contractie van de gezichtsspieren is echter de belangrijkste drijvende kracht achter asymmetrie.1,2 De meeste gezichtsspieren bevinden zich naast de modiolus; daarom kan gezichtsasymmetrie gemakkelijk worden waargenomen wanneer de periorale spieren ongelijk samentrekken.
De depressor anguli oris (DAO) is een periorale spier die zich op de meest oppervlakkige laag van de periorale regio bevindt. Hij ontspringt aan de schuine lijn van de onderkaak en wordt smaller, om uiteindelijk samen te smelten met de modiolus. De m. depressor labii inferioris (DLI), die gedeeltelijk door de DAO wordt bedekt, ontspringt eveneens aan de schuine lijn van de onderkaak en gaat over in de onderlip, waarbij hij versmelt met de m. orbicularis oris. Deze spieren helpen bij het indrukken van respectievelijk de mondhoek en de onderlip. De bilaterale hyperactieve status van deze spieren kan echter een hangend uiterlijk veroorzaken, en asymmetrie van de mond kan het gevolg zijn van unilaterale spiercontractie.3 Deze gevallen kunnen worden behandeld met een injectie met botulinum toxine type A (BoNT-A) om de spieren te ontspannen en de functionele onbalans te verminderen.4
Het belangrijkste klinische punt is dat een BoNT-A injectie nauwkeurig in een doelspier moet worden uitgevoerd. Een injectie die op een verkeerde plaats of diepte wordt toegediend, kan een ongewenste verandering in de gezichtsanimatie veroorzaken omdat de DAO en DLI gedeeltelijk overlappen. Daarom is het noodzakelijk om gedetailleerde anatomische grens- en diepte-informatie te bezitten bij het behandelen van periorale asymmetrie en een hangend uiterlijk door het injecteren van BoNT-A. De beste manier om alleen in de doelspier te injecteren is door middel van echogeleide injectie, waardoor de arts weet waar de naaldtip is gepositioneerd. Dit injectieprotocol wordt echter zelden uitgevoerd vanwege het ongemak ervan in klinische settings in combinatie met onvoldoende kennis van de gedetailleerde anatomie van het gelaat.
Eenvoudige BoNT-A injectierichtlijnen gebaseerd op 3-dimensionale (3D) anatomische referenties en herkenningspunten van het gelaat zijn nodig. Eerdere studies hebben de dikte van de gezichtshuid bepaald op basis van 2-dimensionale analyse met echografie5-7 of op basis van manuele dissectie.8-11 Met deze methoden is het mogelijk om de relatie tussen de anatomische structuren te identificeren; er zijn echter zorgen over interobserverfouten bij het meten van de dikte van de weke delen.
Daarom hebben we deze studie uitgevoerd om nieuwe BoNT-A-injectierichtlijnen vast te stellen die de dikte van de weke delen in de onderste periorale regio vaststellen met een 3D-scansysteem in combinatie met dissecties om nauwkeurige injectieplaatsen en -dieptes te bieden voor de behandeling van de DAO en DLI.
METHODEN
Deze studie werd uitgevoerd van maart 2018 tot februari 2019 en werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van Yonsei University College of Dentistry (nr. 2-2017-0023). Alle kadaverspecimens in deze studie werden legaal gedoneerd aan het Surgical Anatomy Education Center van Yonsei University College of Medicine en het Soft Cadaver Surgical Training Center van de Faculteit Geneeskunde, Chulalongkorn University. Geen van de kadavers had schade of operatie in de periorale region.
Landmarks (a, b, c, en d) en referentielijnen (VL1, VL2, VL3, en HL) werden geïdentificeerd vóór 3D scannen en dissectie van het gezicht (figuur 1). De HL lijn is gedefinieerd als de horizontale lijn van het middelpunt tussen de punten a en b tot de otobasion inferius. Op basis van deze referentielijn, bepaalden we een extra 5 punten (P1, P2, P3, P4, en P5) en analyseerde de positionele relatie tussen elk punt in de DAO en DLI regio’s.
Referentie punten en lijnen op basis van de gezicht herkenningspunten. a, gnathion; b, middelpunt van de vermiljoenrand van de onderlip; c, cheilion; d, pupil; VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn door het cheilion; VL3, midpupillaire lijn; HL, horizontale lijn van het middelpunt tussen a en b tot otobasion inferius; P1, een kwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P2, de helft van de afstand tussen VL1 en VL2; P3, driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P4, snijpunt tussen VL2 en HL; P5, snijpunt tussen VL3 en HL.
Referentiepunten en -lijnen op basis van de gezichtsmerktekens. a, gnathion; b, middelpunt van de vermiljoenrand van de onderlip; c, cheilion; d, pupil; VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn door het cheilion; VL3, midpupillaire lijn; HL, horizontale lijn van het middelpunt tussen a en b tot otobasion inferius; P1, een kwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P2, de helft van de afstand tussen VL1 en VL2; P3, driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P4, snijpunt tussen VL2 en HL; P5, snijpunt tussen VL3 en HL.
De dikte van de weke delen werd gemeten met een gestructureerde-licht 3D-scanner (Morpheus 3D, Morpheus Company, Seongnam, Korea). Dit systeem verzamelt afstandsinformatie via een actieve triangulatie techniek, die een hoge precisie biedt. Een witte lichtemitterende diode zorgde voor de lichtbron met een ruimtelijke nauwkeurigheid van 0,1 mm. De hele scanprocedure werd uitgevoerd in ongeveer 0,8 seconden. De preparaten werden gescand vanaf het frontale en bilaterale schuine aspect en gereconstrueerd. Het experiment was verdeeld in de volgende drie stappen: (1) het scannen van het gezichtshuidoppervlak (scan 1); (2) het scannen van het oppervlakkige vetoppervlak na het verwijderen van alleen de epidermis en dermis (scan 2); en het scannen van het gezichtsspieroppervlak na het verwijderen van oppervlakkig vetweefsel (scan 3) (figuur 2). De verkregen 3D scan beelden werden gereconstrueerd en gecombineerd door middel van geometrie analyse met Morpheus Dental Solution (MDS) software versie 3.0 (Morpheus Company). De dissectie werd uitgevoerd op alleen de linkerhelft van het gezicht (licht afwijkend rechts van de middellijn). Met andere woorden, de rechterhelft van de gezichtshuid werd bewaard voor later gebruik als referentie in de superpositieprocedure.12,13 Bijvoorbeeld, de huiddikte werd verkregen door scans 1 en 2 over elkaar heen te leggen, en de dikte van het subcutane weefsel door scans 2 en 3 over elkaar heen te leggen. Om deze reden kan 3D scannen niet worden uitgevoerd aan beide zijden van het gezicht.
De 3 stappen voor het verwerven van 3D-scannen beelden: (A) gescand beeld van het gezichtshuidoppervlak (scan 1); (B) gescand beeld van het oppervlakkige vetoppervlak (scan 2); en (C) gescand beeld van het gezichtsspieroppervlak (scan 3). Elke blauwe lijn vertegenwoordigt de VL1, VL2, en VL3 volgens de kromming van het gezicht. VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn die door het cheilion; VL3, midpupillary line.
De 3 stappen voor het verwerven van 3D-scannen beelden: (A) gescand beeld van het gezichtshuidoppervlak (scan 1); (B) gescand beeld van het oppervlakkige vetoppervlak (scan 2); en (C) gescand beeld van het gezichtsspieroppervlak (scan 3). Elke blauwe lijn vertegenwoordigt de VL1, VL2, en VL3 volgens de kromming van het gezicht. VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn die door het cheilion gaat; VL3, midpupillary line.
De diktes van de huid en de onderhuidse laag werden op elk punt automatisch berekend met MDS 3.0. Bovendien werden statistische analyses uitgevoerd met standaardsoftware (SPSS versie 23.0 voor Windows; SPSS, Chicago, IL). Een P-waarde van <0,05 werd als statistisch significant beschouwd, en verschillen tussen mannen en vrouwen werden geanalyseerd met een t-test.
RESULTATEN
Positionele relatie tussen referentiepunten en spieren
Vijfenveertig kadavers (25 mannen, 20 vrouwen; gemiddelde leeftijd, 76.5 jaar; range, 51-89 jaar) uit Korea (19 mannen, 13 vrouwen; gemiddelde leeftijd, 76.6 jaar; range, 51-88 jaar) en Thailand (6 mannen, 7 vrouwen; gemiddelde leeftijd, 76.5 jaar; range, 60-89 jaar) werden gebruikt in deze studie. De locaties van P1, P2, P3, P4, en P5 werden geïdentificeerd op 3D scanbeelden. In alle gevallen (45/45) waren P3 en P5 gelokaliseerd in het gebied van DLI en DAO, respectievelijk. Met andere woorden, P3 geeft alleen DLI aan zonder enig overlappend gebied met DAO, orbicularis oris, en mentalis spier. Op dezelfde manier geeft P5 alleen DAO aan. P4 werd waargenomen in het gebied van de DLI en aan de mediale grens van de DAO, terwijl P1 en P2 zich in de meeste gevallen in het gebied van de mentalis bevonden (figuur 3).
Overlappende afbeelding met referentiepunten, lijnen, en ontleed gezicht. VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn door het ooglid; VL3, midpupillaire lijn; P1, een kwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P2, de helft van de afstand tussen VL1 en VL2; P3, driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P4, snijpunt tussen VL2 en HL; P5, snijpunt tussen VL3 en HL; DLI, depressor labii inferioris; DAO, depressor anguli oris.
Overlappende afbeelding met referentiepunten, lijnen, en ontleed gezicht. VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn door het ooglid; VL3, midpupillaire lijn; P1, een kwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P2, de helft van de afstand tussen VL1 en VL2; P3, driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P4, snijpunt tussen VL2 en HL; P5, snijpunt tussen VL3 en HL; DLI, depressor labii inferioris; DAO, depressor anguli oris.
Meting Analyse van P3 en P5
We maten de minimale afstand van de mediale grens van de DAO tot P3 en P5, respectievelijk. De gemiddelde afstand tussen de mediale grens van de DAO en P3 was 11,9 mm (man, 11,6 mm; vrouw, 12,2 mm; P = 0,513) en 10,6 mm (man, 10,5 mm; vrouw, 10,6 mm; P = 0,909) tussen de mediale grens van de DAO en P5. Er was geen significant verschil tussen mannen en vrouwen. De diktes van de weke delen (huid en onderhuids weefsel) van P3 en P5 zijn weergegeven in tabel 1.
De dikte van de weke delen bij P3 en P5
. | Huid (A) . | Subcutaan weefsel (B) . | Huid naar spier (A) + (B) . | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
. | Alles . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . |
P3 | 1.9 | 1.9 | 1.8 | 0.437 | 4.5 | 4.1 | 5.1 | 0.031* | 6.4 | 6.0 | 6.9 | 0.067 |
P5 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 0.944 | 5.0 | 4.5 | 5.5 | 0.049* | 6.7 | 6.3 | 7.3 | 0.060 |
. | Huid (A) . | Subcutaan weefsel (B) . | Huid naar spier (A) + (B) . | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
. | Alles . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . |
P3 | 1.9 | 1.9 | 1.8 | 0.437 | 4.5 | 4.1 | 5.1 | 0.031* | 6.4 | 6.0 | 6.9 | 0.067 |
P5 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 0.944 | 5.0 | 4.5 | 5.5 | 0.049* | 6.7 | 6.3 | 7.3 | 0.060 |
De waarden zijn gemiddelden in millimeters. *P < 0.05.
De dikte van het zachte weefsel bij P3 en P5
. | Skin (A) . | Subcutaan weefsel (B) . | Huid naar spier (A) + (B) . | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
. | Alles . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . |
P3 | 1.9 | 1.9 | 1.8 | 0.437 | 4.5 | 4.1 | 5.1 | 0.031* | 6.4 | 6.0 | 6.9 | 0.067 |
P5 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 0.944 | 5.0 | 4.5 | 5.5 | 0.049* | 6.7 | 6.3 | 7.3 | 0.060 |
. | Skin (A) . | Subcutaan weefsel (B) . | Huid naar spier (A) + (B) . | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
. | Alles . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . | Alle . | Mannelijk . | Vrouwelijk . | P-waarde . |
P3 | 1.9 | 1.9 | 1.8 | 0.437 | 4.5 | 4.1 | 5.1 | 0.031* | 6.4 | 6.0 | 6.9 | 0.067 |
P5 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 0.944 | 5.0 | 4.5 | 5.5 | 0.049* | 6.7 | 6.3 | 7.3 | 0.060 |
De waarden zijn gemiddelden in millimeters. *P < 0.05.
DISCUSSIE
In tegenstelling tot de skeletspieren hebben de gezichtsuitdrukkingsspieren een dunne en platte structuur en zijn ze in meerdere lagen gerangschikt. Deze kenmerken maken het moeilijk om de doelspier op het huidoppervlak te identificeren tijdens een BoNT-A injectie.14 De meest gebruikelijke manier om de DAO te identificeren is door gebruik te maken van de modiolus. De modiolus is een spierstructuur vermengd met verschillende periorale spieren, waaronder de DAO. Clinici kunnen de locatie van de DAO voorspellen door palpatie van de modiolus op het huidoppervlak. Dit proces is echter onhandig voor zowel clinici als patiënten omdat palpatie intraoraal moet worden uitgevoerd. Bovendien varieert de plaats van de modiolus sterk tussen individuen en rassen.15 In tegenstelling tot het geval bij Afrikanen (10,9%) en Kaukasiërs (36,0%),16 bevindt de modiolus zich onder de intercheilion lijn bij Aziaten, bijvoorbeeld bij 58,4% en 45,1% van de Koreaanse en Japanse individuen, respectievelijk. Dit betekent dat de modiolus over het algemeen lager ligt bij Aziatische populaties dan bij Kaukasische en zwarte populaties.
Deze studie was ontworpen om deze beperkingen te overwinnen en om eenvoudiger richtlijnen voor klinische gebieden voor te stellen. In deze resultaten behoren de locaties van P3 en P5 in alle gevallen tot respectievelijk de DLI en DAO. Ten eerste, P5 is het ontmoetingspunt van de VL3 en HL. Dit betekent dat als clinici de HL op de huid zouden tekenen, de pupil als richtlijn zou kunnen worden gebruikt om alleen de DAO te richten. Daarom hebben we P5 gedefinieerd als het “DAO punt”. P3 is driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2. Met dezelfde methode, als clinici HL op de huid zouden markeren, zouden de cheilionale en midsagittale lijn kunnen worden gebruikt als richtlijn voor het richten van alleen de DLI. Daarom hebben wij P3 gedefinieerd als het “DLI punt”. Bovendien lag de mediale grens van de DAO op een afstand van 10,6 mm en 11,9 mm van respectievelijk de DAO en DLI punten. Deze resultaten stellen clinici in staat de locatie van de mediale grens van de DAO te voorspellen (Figuur 4).
De DLI- en DAO-punten en hun relatie met de mediale grens van de DAO. De P3 (geel punt) en P5 (rood punt) stellen respectievelijk de DLI- en DAO-punten voor. De ster geeft de horizontale afstand aan tussen P3 en de mediale grens van de DAO; de asterisk geeft de horizontale afstand aan tussen P5 en de mediale grens van de DAO; VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn door het cheilion; VL3, midpupillaire lijn; a, gnathion; b, middelpunt van de vermillionrand van de onderlip; c, cheilion; P1, een kwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P2, de helft van de afstand tussen VL1 en VL2; P3, driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P4, snijpunt tussen VL2 en HL; P5, snijpunt tussen VL3 en HL; DLI, depressor labii inferioris; DAO, depressor amguli oris.
De DLI- en DAO-punten en hun relatie met de mediale grens van de DAO. De P3 (geel punt) en P5 (rood punt) stellen respectievelijk de DLI- en DAO-punten voor. De ster geeft de horizontale afstand aan tussen P3 en de mediale grens van de DAO; de asterisk geeft de horizontale afstand aan tussen P5 en de mediale grens van de DAO; VL1, midsagittale lijn; VL2, verticale lijn door het cheilion; VL3, midpupillaire lijn; a, gnathion; b, middelpunt van de vermillionrand van de onderlip; c, cheilion; P1, een kwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P2, de helft van de afstand tussen VL1 en VL2; P3, driekwart van de afstand tussen VL1 en VL2; P4, snijpunt tussen VL2 en HL; P5, snijpunt tussen VL3 en HL; DLI, depressor labii inferioris; DAO, depressor amguli oris.
Diepte-informatie is een van de belangrijkste factoren voor een succesvolle BoNT-A-injectie. De gemiddelde huiddikte op de DAO- en DLI-punten bedraagt respectievelijk 1,9 mm en 1,8 mm. Wij menen dat 0,1 mm de tolerantie is voor de locatie van BoNT-A injectie. Echter, in de onderhuidse laag, werd het DAO punt waargenomen dat 0.5 mm dikker was dan het DLI punt. Wij veronderstelden dat het inferieure jowl vet ofwel reeds bestond of migreerde tot aan het DAO punt, terwijl geen specifiek oppervlakkig vetcompartiment werd waargenomen bij het DLI punt. Om deze reden, in het geval van dikte van het huidoppervlak tot de spier, werd waargenomen dat het DAO punt 0.3 mm dikker was dan het DLI punt. Het verschil van 0,3 mm werd klinisch verwaarloosbaar geacht omdat clinici de lengte gemakkelijk kunnen bepalen en injecties kunnen toedienen met intervallen van 0,3 mm, met verschillende effecten. Bovendien werd een statistisch significant verschil waargenomen tussen mannen en vrouwen bij ongeveer 1 mm. Daarom moeten, om de spier nauwkeurig aan te pakken, verschillende injectiedieptes worden gebruikt voor mannen en vrouwen. Op basis van onze resultaten stellen wij voor dat de DAO-injectie wordt uitgevoerd met een diepte van 6,3 en 7,3 mm bij respectievelijk mannen en vrouwen. Bovendien moeten DLI-injecties worden uitgevoerd op een diepte van 6,0 en 7,0 mm bij respectievelijk mannen en vrouwen.
De belangrijkste voordelen van 3D-scannen zijn hoge nauwkeurigheid, gemakkelijke meting en de afwezigheid van interobserverfouten.17,18 De 3D-scanner die in deze studie is gebruikt, heeft een ruimtelijke nauwkeurigheid van 0,1 mm. Bovendien kan de operator de diepte meten met de analysesoftware door eenvoudig de muisaanwijzer te bewegen. Deze voordelen zorgen voor meer nauwkeurige resultaten door het elimineren van interobserver fout. Bovendien zijn landmarks in het gezicht, zoals de midpupil en cheilion, gemakkelijk te gebruiken in de klinische praktijk. Daarom spelen de DAO en DLI punten, vastgesteld door deze oriëntatiepunten, een belangrijke rol bij het richten van alleen de DAO en DLI.
Niettemin heeft deze studie enkele beperkingen. Ten eerste, de resultaten werden verkregen uit alleen Koreaanse en Thailand kadavers. Daarom kunnen deze resultaten worden toegepast op Aziaten, maar zijn van beperkt nut voor andere etnische bevolkingsgroepen. Ten tweede werd in deze studie het gezicht 3D gescand van vaste kadavers tussen 50 en 80 jaar oud. We verwachten dat de zachte weefseldikte van het gezicht zal veranderen met de leeftijd. Daarom zal er een beperking zijn bij het toepassen van dit resultaat op jonge mensen.
CONCLUSIES
De in deze studie beschreven P3 en P5 punten bieden effectieve richtlijnen voor het selectief richten op alleen de DLI en DAO. Daarom hebben wij P3 en P5 gedefinieerd als de DLI en DAO punten, respectievelijk. Met name clinici kunnen gemakkelijk gebruik maken van gezichtsmarkeringen zoals het cheilion en de pupil om de DLI en DAO punten te bepalen zonder meting of palpatie van de modilolus.
Disclosures
De auteurs verklaarden geen potentiële belangenconflicten met betrekking tot het onderzoek, het auteurschap, en de publicatie van dit artikel.
Funding
Dit werk werd ondersteund door een subsidie van de National Research Foundation of Korea (NRF), gefinancierd door de Koreaanse overheid (MSIP) (NRF-2017R1A2B4003781).
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.
,
,
,
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.
,
.
.
;
(
):
–
.
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
Jr,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.
,
,
,
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
,
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
(
):
–
.
,
.
.
;
(
):
–
.
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.
,
,
, et al.
.
;
(
):
–
.